El extremo carboxilo de la cinasa receptora adrenérgica beta (también βARKct ) es un péptido compuesto por los últimos 194 residuos de aminoácidos del extremo carboxilo terminal de la cinasa 1 del receptor adrenérgico beta (βARK1). Se une a las subunidades βγ de las proteínas G ubicadas en la membrana plasmática de las células. [1] [2] Actualmente es una terapia génica experimental para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca.
Durante la insuficiencia cardíaca , el corazón no es capaz de bombear suficiente sangre al resto del cuerpo y comenzará a sufrir procesos para compensar su función disminuida. Estos procesos intentarán aumentar el rendimiento del corazón; sin embargo, el corazón puede sobrecargarse y eventualmente volverse disfuncional como resultado. El sistema nervioso simpático aumenta la liberación de norepinefrina para estimular los receptores β-adrenérgicos (βAR) ubicados en las membranas de las células cardíacas (cardiomiocitos) para aumentar la frecuencia cardíaca y la fuerza de contracción. Si el corazón ya está estresado o dañado, esto hará que el corazón trabaje por encima de su capacidad. [1] La estimulación continua de los βAR conduce a la activación de βARK1 que fosforila los βAR para disminuir su respuesta anoradrenalina y otras catecolaminas . [3] Como resultado, los βAR se regulan a la baja, disminuyendo el control sobre la frecuencia cardíaca y la fuerza de contracción. Comienza un ciclo a medida que se produce más norepinefrina en un intento de estimular la contracción del corazón. [4]
El péptido βARKct actúa uniéndose a las proteínas Gβγ, compitiendo con βARK1 por el mismo sitio de unión. βARK1 requiere la unión a receptores acoplados a proteína Gβγ para activarse. Al inhibir βARK1, los βAR se regularán hacia arriba de nuevo a un rango normal. [3] Con la función βAR restaurada en un corazón defectuoso, la fuerza de contracción aumenta y los niveles de catecolaminas y factores de crecimiento vuelven a la normalidad. [3] [4] Además, cuando se activan los βAR, βARKct se unirá a las proteínas Gβγ para evitar su interacción con los canales de calcio de tipo L (LCC) presentes en las membranas plasmáticas de los cardiomiocitos y su inhibición. [5]Esto aumenta el flujo de iones de calcio a través de los LCC durante la despolarización del cardiomiocito, aumentando los niveles de calcio para que se produzca la contracción. Este mecanismo se ha demostrado en condiciones in vitro y puede funcionar con la inhibición de βARK1 para restaurar la función de βAR. [5]
El enfoque principal para el tratamiento con βARKct es insertar el gen que lo codifica en un virus y luego infectar los cardiomiocitos con él. El virus, que contiene el gen βARKct, puede inyectarse directamente en la arteria coronaria izquierda o en las paredes del ventrículo izquierdo después de la apertura quirúrgica del tórax. [1] [4] Un método menos invasivo para la transferencia es usar un catéter para inyectar el virus directamente en la arteria coronaria izquierda sin abrir la cavidad torácica. [2] [3]
El uso de la terapia génica βARKct en humanos todavía está bajo investigación y actualmente no se están realizando ensayos. La eficacia de esta terapia se ha demostrado en modelos de animales pequeños, incluidos ratones, [6] ratas, [4] [5] y conejos. [1] [2] Los modelos animales más grandes, como los corazones de cerdo, se asemejan más al corazón humano y también han demostrado los beneficios de esta terapia y su uso potencial en humanos. [3]