La biliverdina reductasa ( BVR ) es una enzima ( EC 1.3.1.24 ) que se encuentra en todos los tejidos en condiciones normales, pero especialmente en los retículo-macrófagos del hígado y el bazo. BVR facilita la conversión de biliverdina en bilirrubina mediante la reducción de un doble enlace entre el segundo y tercer anillo de pirrol en un enlace sencillo.
biliverdina reductasa | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
CE no. | 1.3.1.24 | |||||||
No CAS. | 9074-10-6 | |||||||
Bases de datos | ||||||||
IntEnz | Vista IntEnz | |||||||
BRENDA | Entrada BRENDA | |||||||
FÁCIL | NiceZyme vista | |||||||
KEGG | Entrada KEGG | |||||||
MetaCyc | camino metabólico | |||||||
PRIAM | perfil | |||||||
Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
Ontología de genes | AmiGO / QuickGO | |||||||
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biliverdina reductasa A | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | BLVRA | |||||
Alt. simbolos | BLVR | |||||
Gen NCBI | 644 | |||||
HGNC | 1062 | |||||
OMIM | 109750 | |||||
RefSeq | NM_000712 | |||||
UniProt | P53004 | |||||
Otros datos | ||||||
Número CE | 1.3.1.24 | |||||
Lugar | Chr. 7 p14-cen | |||||
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biliverdina reductasa B | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | BLVRB | |||||
Alt. simbolos | FLR | |||||
Gen NCBI | 645 | |||||
HGNC | 1063 | |||||
OMIM | 600941 | |||||
RefSeq | NM_000713 | |||||
UniProt | P30043 | |||||
Otros datos | ||||||
Número CE | 1.3.1.24 | |||||
Lugar | Chr. 19 q13.1-13.2 | |||||
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Biliverdina reductasa, catalítica | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
Símbolo | Biliv-reduc_cat | |||||||
Pfam | PF09166 | |||||||
InterPro | IPR015249 | |||||||
SCOP2 | 1lc0 / SCOPe / SUPFAM | |||||||
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Hay dos isoenzimas , en humanos, cada una codificada por su propio gen, biliverdina reductasa A (BLVRA) y biliverdina reductasa B (BLVRB).
Mecanismo de catálisis
BVR actúa sobre la biliverdina reduciendo su doble enlace entre los anillos de pirrol en un enlace simple. [1] Esto lo logra utilizando NADPH + H + como donante de electrones, formando bilirrubina y NADP + como productos.
BVR cataliza esta reacción a través de un sitio de unión superpuesto que incluye Lys 18 , Lys 22 , Lys 179 , Arg 183 y Arg 185 como residuos clave. [2] Este sitio de unión se adhiere a la biliverdina y provoca su disociación de la hemo oxigenasa (HO) (que cataliza la reacción de hemo férrico -> biliverdina ), lo que provoca la posterior reducción a bilirrubina. [3]
Estructura
El BVR está compuesto por dos dominios muy empaquetados, entre 247 y 415 aminoácidos de longitud y que contienen un pliegue de Rossmann . [4] También se ha determinado que BVR es una proteína de unión a zinc, teniendo cada proteína enzimática un átomo de zinc de unión fuerte. [5] [6]
La mitad C-terminal de BVR contiene el dominio catalítico , que adopta una estructura que contiene una hoja beta de seis hebras que está flanqueada en una cara por varias hélices alfa . Este dominio contiene el sitio activo catalítico , que reduce el puente gamma-metano del tetrapirrol abierto, biliverdina IX alfa, a bilirrubina con la oxidación concomitante de un cofactor NADH o NADPH . [7]
Función
BVR trabaja con el ciclo redox de biliverdina / bilirrubina. Convierte la biliverdina en bilirrubina (un potente antioxidante), que luego se convierte nuevamente en biliverdina a través de las acciones de las especies reactivas de oxígeno (ROS). Este ciclo permite la neutralización de ROS y la reutilización de productos de biliverdina. La biliverdina también se repone en el ciclo con su formación a partir de unidades hemo a través de la hemo oxigenasa (HO) localizada en el retículo endoplásmico. [8]
La bilirrubina, que es uno de los últimos productos de la degradación del hemo en el hígado, se procesa y se excreta en la bilis después de la conjugación con ácido glucurónico . [9] De esta manera, la BVR es esencial en muchos mamíferos para la eliminación de los catabolitos hem, especialmente en el feto, donde las membranas placentarias son permeables a la bilirrubina pero no a la biliverdina, lo que ayuda a eliminar la acumulación de proteínas potencialmente tóxicas. [10]
El BVR también ha sido reconocido más recientemente como un regulador del metabolismo de la glucosa y en el control del crecimiento celular y la apoptosis, debido a su carácter de quinasa de especificidad dual. [11] Este control sobre el metabolismo de la glucosa indica que el BVR puede desempeñar un papel en la patogénesis de múltiples enfermedades metabólicas, la más destacada es la diabetes , mediante el control del activador corriente arriba del factor de crecimiento de la insulina-1 (IGF-1) y la proteína activada por mitógenos. vía de señalización de la quinasa (MAPK) . [12]
Relevancia de la enfermedad
El BVR actúa como un medio para regenerar la bilirrubina en un ciclo redox repetido sin modificar significativamente la concentración de bilirrubina disponible. Con estos niveles mantenidos, parece que BVR representa una nueva estrategia para el tratamiento de la esclerosis múltiple y otros tipos de enfermedades mediadas por estrés oxidativo. [13] El mecanismo se debe a la amplificación de las potentes acciones antioxidantes de la bilirrubina, ya que esto puede mejorar las enfermedades mediadas por radicales libres. [14]
Los estudios han demostrado que el ciclo redox de BVR es esencial para proporcionar citoprotección fisiológica. Los knock-outs genéticos y los niveles reducidos de BVR han demostrado una mayor formación de ROS y dan como resultado una mayor muerte celular. Las células que experimentaron una reducción del 90% en BVR experimentaron niveles de ROS tres veces superiores a los normales. [15] A través de este ciclo de protección y amplificación, el BVR permite que concentraciones bajas de bilirrubina superen concentraciones de ROS 10.000 veces superiores. [dieciséis]
Referencias
- ^ Rigney E, Mantle TJ (noviembre de 1988). "El mecanismo de reacción de la biliverdina reductasa de riñón bovino". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Estructura de proteínas y enzimología molecular . 957 (2): 237–42. doi : 10.1016 / 0167-4838 (88) 90278-6 . PMID 3191141 .
- ^ Wang J, de Montellano PR (mayo de 2003). "Los sitios de unión en la hemo oxigenasa-1 humana para el citocromo p450 reductasa y biliverdina reductasa" . La revista de química biológica . 278 (22): 20069–76. doi : 10.1074 / jbc.M300989200 . PMID 12626517 .
- ^ Ahmad Z, Salim M, Maines MD (marzo de 2002). "La biliverdina reductasa humana es una proteína de unión al ADN similar a una cremallera de leucina y funciona en la activación transcripcional de la hemo oxigenasa-1 por estrés oxidativo" . La revista de química biológica . 277 (11): 9226–32. doi : 10.1074 / jbc.M108239200 . PMID 11773068 .
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enlaces externos
- biliverdina + reductasa en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .