La cromatina bivalente son segmentos de ADN, unidos a proteínas histonas , que tienen reguladores epigenéticos tanto de represión como de activación en la misma región. Estos reguladores trabajan para mejorar o silenciar la expresión de genes. [1] Dado que estos reguladores funcionan en oposición entre sí, normalmente interactúan con la cromatina en diferentes momentos. Sin embargo, en la cromatina bivalente, ambos tipos de reguladores interactúan con el mismo dominio al mismo tiempo. [1] Los dominios de cromatina bivalente se asocian normalmente con promotores de genes de factores de transcripción que se expresan en niveles bajos. [2] También se ha encontrado que los dominios bivalentes juegan un papel en la regulación del desarrollo enpluripotentes embrionarias tallos células , así como la impronta de genes . [1] [3]
Reguladores epigenéticos bivalentes
Los reguladores epigenéticos antagonistas más comunes que se encuentran juntos en los dominios de la cromatina bivalente son las marcas de metilación en la histona 3 lisina 4 ( H3K4me3 ) y la histona 3 lisina 27 ( H3K27me3 ). [1] La marca H3K27me3 silencia el gen, mientras que la marca H3K4me3 permite que el gen no se silencie permanentemente y se active cuando sea necesario. [1] Las células madre embrionarias y los genes impresos están asociados con marcas tanto activantes (H3K4me3) como represivas (H3K27me3), ya que permiten que un gen sea reprimido hasta que se necesite la activación. [1] [3] Aunque existe abundante evidencia de la co-localización de H3K4me3 y H3K27me3 en la misma ubicación en el genoma, la mayoría de la evidencia sugiere que no ocurren en la misma molécula, pero pueden ocurrir en diferentes copias de histona H3 dentro del mismo nucleosoma . [4]
Células madre embrionarias y desarrollo
Los dominios de cromatina bivalentes se encuentran en las células madre embrionarias (ES) y juegan un papel importante en la diferenciación celular. Al mantener una célula ES en su estado indiferenciado, los dominios bivalentes de ADN se utilizan para silenciar los genes del desarrollo que activarían la diferenciación celular, mientras se mantienen los genes en equilibrio y listos para ser activados. [2] Cuando una célula ES recibe una señal para diferenciarse en un linaje celular específico, se necesita la activación de genes específicos del desarrollo para la diferenciación. [2] Los genes de desarrollo necesarios se activarán y los otros genes que no son necesarios para ese linaje celular serán reprimidos a través de sus dominios bivalentes. [1]
Las marcas H3K4me3 y H3K27me3 que se encuentran en los dominios bivalentes regulan si una célula madre embrionaria se diferencia o permanece sin especificar (estado pluripotente). Las marcas epigenéticas contribuyen a la expresión de algunos genes y al silenciamiento de otros durante la pluripotencia y la diferenciación. Las marcas H3K27me3 reprimen los genes de control del desarrollo y evitan que la célula se diferencie, para garantizar que la célula mantenga la pluripotencia. [1] Aunque esta marca reprime los genes de control del linaje, los mantiene listos para la activación tras la diferenciación. [1] Cuando la célula recibe la señal para diferenciarse en un tipo específico de célula, H3K27me3 se eliminará de los genes necesarios para la diferenciación, mientras que H3K27me3 mantiene la represión de los genes de control del desarrollo que son innecesarios para el linaje elegido. [1] El proceso regulado por el desarrollo de la resolución de la cromatina bivalente es ayudado por la actividad de los remodeladores de ATP-cromatina como SWI / SNF , que hidrolizan ATP para expulsar las proteínas del grupo Polycomb de la cromatina bivalente. [5]
Solo un subconjunto específico de reguladores será activado por H3K4me3 para dar un cierto linaje celular. [1] Esta marca activa reguladores del desarrollo tras la diferenciación y hace que los genes necesarios para la diferenciación sean más eficientes. [1] Tener la marca H3K4me3 activante protege a los genes de ser silenciados permanentemente al repeler los represores de la transcripción y bloquear la metilación represiva del ADN. [1]
Una vez que la célula se ha diferenciado a un tipo específico de célula, solo una de las marcas permanece asociada con la cromatina. [1]
Impresión
La impronta es el proceso mediante el cual se silencia un alelo parental mientras se expresa el alelo del otro padre. El gen GRB10 humano muestra expresión génica impresa y, en ratones, esta expresión de Grb10 impresa está habilitada por la presencia de cromatina bivalente. [3] El gen Grb10 en ratones tiene un dominio bivalente que usa modificaciones H3K4me3 y H3K27me3 como una herramienta para expresar genes de uno de los padres mientras que el otro está silenciado. [3] Esto permite que el gen sea expresado por un solo padre en un tejido específico. [3] En la mayoría de los tejidos somáticos, el gen Grb10 se expresa a partir del alelo materno, excepto en el cerebro, donde se expresa a partir del alelo paterno. [3] Las marcas H3K4me3 y H3K27me3 se utilizan en el alelo paterno del gen para mantenerlo silenciado en todos los tejidos excepto en el cerebro. [3] Las mismas marcas de metilación se utilizan en el alelo materno del gen en el tejido cerebral. Cuando los genes se expresan, la marca represiva H3K27me3 se elimina del dominio bivalente.
Referencias
- ^ a b c d e f g h i j k l m n Vastenhouw NL, Schier AF (junio de 2012). "Modificaciones de histonas bivalentes en la embriogénesis temprana" . Opinión actual en biología celular . 24 (3): 374–86. doi : 10.1016 / j.ceb.2012.03.009 . PMC 3372573 . PMID 22513113 .
- ^ a b c Bernstein BE, Mikkelsen TS, Xie X, Kamal M, Huebert DJ, Cuff J, Fry B, Meissner A, Wernig M, Plath K, Jaenisch R, Wagschal A, Feil R, Schreiber SL, Lander ES (abril de 2006). "Una estructura de cromatina bivalente marca genes clave de desarrollo en células madre embrionarias". Celular . 125 (2): 315-26. doi : 10.1016 / j.cell.2006.02.041 . PMID 16630819 .
- ^ a b c d e f g Sanz LA, Chamberlain S, Sabourin JC, Henckel A, Magnuson T, Hugnot JP, Feil R, Arnaud P (octubre de 2008). "Un dominio de cromatina bivalente mono-alélico controla la impresión específica de tejido en Grb10" . El diario EMBO . 27 (19): 2523–32. doi : 10.1038 / emboj.2008.142 . PMC 2567399 . PMID 18650936 .
- ^ Voigt P (septiembre de 2012). "Nucleosomas asimétricamente modificados" . Celular . 151 (1): 181–93. doi : 10.1016 / j.cell.2012.09.002 . PMC 3498816 . PMID 23021224 .
- ^ Stanton BZ, Hodges C, Calarco JP, Braun SM, Ku WL, Kadoch C, Zhao K, Crabtree GR (febrero de 2017). "Las mutaciones de ATPasa Smarca4 interrumpen el desalojo directo de PRC1 de la cromatina" . Genética de la naturaleza . 49 (2): 282–288. doi : 10.1038 / ng.3735 . PMC 5373480 . PMID 27941795 .