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Glosario de factores de transcripción
  • expresión génica : el proceso mediante el cual la información de un gen se utiliza en la síntesis de un producto génico funcional, como una proteína.
  • transcripción : el proceso de fabricación de ARN mensajero (ARNm) a partir de unaplantilla de ADN mediante la ARN polimerasa
  • factor de transcripción : una proteína que se une al ADN y regula la expresión génica al promover o suprimir la transcripción
  • Regulación transcripcional : controlar la tasa de transcripción de genes, por ejemplo, ayudando u obstaculizando la unión de la ARN polimerasa al ADN.
  • regulación positiva , activación o promoción : aumenta la tasa de transcripción de genes
  • regulación a la baja , represión o supresión : disminuir la tasa de transcripción de genes
  • coactivador : una proteína (o una molécula pequeña) que trabaja con factores de transcripción para aumentar la tasa de transcripción de genes
  • correpresor : una proteína (o una molécula pequeña) que trabaja con factores de transcripción para disminuir la tasa de transcripción de genes
  • elemento de respuesta : una secuencia específica de ADN a la que se une un factor de transcripción
Ilustración de un activador

En biología molecular , un factor de transcripción ( TF ) (o factor de unión al ADN específico de secuencia ) es una proteína que controla la tasa de transcripción de la información genética del ADN al ARN mensajero , uniéndose a una secuencia de ADN específica . [1] [2] La función de los TF es regular (activar y desactivar) genes para asegurarse de que se expresen en la célula correcta en el momento correcto y en la cantidad correcta a lo largo de la vida de la célula y el organismo. Los grupos de TF funcionan de manera coordinada para dirigirdivisión celular , crecimiento celular y muerte celular a lo largo de la vida; migración y organización celular ( plan corporal ) durante el desarrollo embrionario; e intermitentemente en respuesta a señales externas a la célula, como una hormona . Hay hasta 1600 TF en el genoma humano . [3] Los factores de transcripción son miembros del proteoma y del reguloma.

Los TF funcionan solos o con otras proteínas en un complejo, promoviendo (como activador ) o bloqueando (como represor ) el reclutamiento de la ARN polimerasa (la enzima que realiza la transcripción de información genética de ADN a ARN) a genes específicos. [4] [5] [6]

Una característica definitoria de los TF es que contienen al menos un dominio de unión al ADN (DBD), que se une a una secuencia específica de ADN adyacente a los genes que regulan. [7] [8] Los TF se agrupan en clases según sus DBD. [9] [10] Otras proteínas como los coactivadores , remodeladores de cromatina , histonas acetiltransferasas , histonas desacetilasas , quinasas y metilasas también son esenciales para la regulación genética, pero carecen de dominios de unión al ADN y, por lo tanto, no son TF. [11]

Los TF son de interés en medicina porque las mutaciones de TF pueden causar enfermedades específicas y los medicamentos pueden dirigirse potencialmente hacia ellas.

Número [ editar ]

Para obtener una lista más completa, consulte Lista de factores de transcripción humanos .

Los factores de transcripción son esenciales para la regulación de la expresión génica y, como consecuencia, se encuentran en todos los organismos vivos. El número de factores de transcripción que se encuentran dentro de un organismo aumenta con el tamaño del genoma, y ​​los genomas más grandes tienden a tener más factores de transcripción por gen. [12]

Hay aproximadamente 2800 proteínas en el genoma humano que contienen dominios de unión al ADN, y se presume que 1600 de ellas funcionan como factores de transcripción, [3] aunque otros estudios indican que es un número menor. [13] Por lo tanto, aproximadamente el 10% de los genes del genoma codifican factores de transcripción, lo que convierte a esta familia en la familia más grande de proteínas humanas. Además, los genes a menudo están flanqueados por varios sitios de unión para distintos factores de transcripción, y la expresión eficiente de cada uno de estos genes requiere la acción cooperativa de varios factores de transcripción diferentes (ver, por ejemplo, factores nucleares de hepatocitos). Por lo tanto, el uso combinatorio de un subconjunto de los aproximadamente 2000 factores de transcripción humanos explica fácilmente la regulación única de cada gen en el genoma humano durante el desarrollo . [11]

Mecanismo [ editar ]

Los factores de transcripción se unen a las regiones potenciadoras o promotoras del ADN adyacentes a los genes que regulan. Dependiendo del factor de transcripción, la transcripción del gen adyacente se regula hacia arriba o hacia abajo . Los factores de transcripción utilizan una variedad de mecanismos para la regulación de la expresión génica. [14] Estos mecanismos incluyen:

  • estabilizar o bloquear la unión de la ARN polimerasa al ADN
  • catalizar la acetilación o desacetilación de proteínas histonas . El factor de transcripción puede hacer esto directamente o reclutar otras proteínas con esta actividad catalítica. Muchos factores de transcripción utilizan uno u otro de los dos mecanismos opuestos para regular la transcripción: [15]
    • Actividad de histona acetiltransferasa (HAT): acetila las proteínas histonas , lo que debilita la asociación del ADN con las histonas , lo que hace que el ADN sea más accesible a la transcripción, regulando así la transcripción.
    • Actividad de la histona desacetilasa (HDAC): desacetila las proteínas histonas , lo que refuerza la asociación del ADN con las histonas, lo que hace que el ADN sea menos accesible para la transcripción, lo que regula a la baja la transcripción.
  • reclutar coactivadores o corepressor proteínas al complejo del factor de transcripción de ADN [16]

Función [ editar ]

Los factores de transcripción son uno de los grupos de proteínas que leen e interpretan el "plano" genético en el ADN. Se unen al ADN y ayudan a iniciar un programa de transcripción de genes aumentada o disminuida. Como tales, son vitales para muchos procesos celulares importantes. A continuación se presentan algunas de las funciones importantes y roles biológicos en los que están involucrados los factores de transcripción:

Regulación de la transcripción basal [ editar ]

En eucariotas , una clase importante de factores de transcripción llamados factores de transcripción general (GTF) son necesarios para que se produzca la transcripción. [17] [18] [19] Muchos de estos GTF en realidad no se unen al ADN, sino que son parte del gran complejo de preiniciación de la transcripción que interactúa directamente con la ARN polimerasa . Los GTF más comunes son TFIIA , TFIIB , TFIID (ver también proteína de unión a TATA ), TFIIE , TFIIF y TFIIH . [20] El complejo de preiniciación se une al promotor. regiones de ADN corriente arriba del gen que regulan.

Mejora diferencial de la transcripción [ editar ]

Otros factores de transcripción regulan diferencialmente la expresión de varios genes uniéndose a regiones potenciadoras de ADN adyacentes a genes regulados. Estos factores de transcripción son fundamentales para garantizar que los genes se expresen en la célula adecuada en el momento adecuado y en la cantidad adecuada, según los requisitos cambiantes del organismo.

Desarrollo [ editar ]

Muchos factores de transcripción en organismos multicelulares están involucrados en el desarrollo. [21] En respuesta a los estímulos, estos factores de transcripción activan / desactivan la transcripción de los genes apropiados, lo que, a su vez, permite cambios en la morfología celular o las actividades necesarias para la determinación del destino celular y la diferenciación celular . La familia de factores de transcripción Hox , por ejemplo, es importante para la formación de patrones corporales adecuados en organismos tan diversos como las moscas de la fruta y los humanos. [22] [23] Otro ejemplo es el factor de transcripción codificado por la región Y que determina el sexo(SRY), que juega un papel importante en la determinación del sexo en los seres humanos. [24]

Respuesta a señales intercelulares [ editar ]

Las células pueden comunicarse entre sí liberando moléculas que producen cascadas de señalización dentro de otra célula receptiva. Si la señal requiere regulación positiva o negativa de genes en la célula receptora, a menudo los factores de transcripción estarán aguas abajo en la cascada de señalización. [25] La señalización de estrógeno es un ejemplo de una cascada de señalización bastante corta que involucra al factor de transcripción del receptor de estrógeno : el estrógeno es secretado por tejidos como los ovarios y la placenta , atraviesa la membrana celular de la célula receptora y se une al receptor de estrógeno. en el citoplasma de la célula . El receptor de estrógeno luego va a la célulanúcleo y se une a sus sitios de unión al ADN , cambiando la regulación transcripcional de los genes asociados. [26]

Respuesta al medio ambiente [ editar ]

Los factores de transcripción no solo actúan aguas abajo de las cascadas de señalización relacionadas con los estímulos biológicos, sino que también pueden estar aguas abajo de las cascadas de señalización implicadas en los estímulos ambientales. Los ejemplos incluyen el factor de choque térmico (HSF), que regula al alza los genes necesarios para la supervivencia a temperaturas más altas, [27] el factor inducible por hipoxia (HIF), que regula al alza los genes necesarios para la supervivencia celular en entornos con poco oxígeno, [28] y la unión de elementos reguladores de esteroles proteína (SREBP), que ayuda a mantener niveles adecuados de lípidos en la célula. [29]

Control del ciclo celular [ editar ]

Muchos factores de transcripción, especialmente algunos que son protooncogenes o supresores de tumores , ayudan a regular el ciclo celular y, como tales, determinan el tamaño de una célula y cuándo se puede dividir en dos células hijas. [30] [31] Un ejemplo es el oncogén Myc , que tiene funciones importantes en el crecimiento celular y la apoptosis . [32]

Patogenia [ editar ]

Los factores de transcripción también pueden usarse para alterar la expresión génica en una célula huésped para promover la patogénesis. Un ejemplo bien estudiado de esto son los efectores de tipo activador de la transcripción ( efectores TAL ) secretados por la bacteria Xanthomonas . Cuando se inyectan en las plantas, estas proteínas pueden ingresar al núcleo de la célula vegetal, unirse a las secuencias promotoras de la planta y activar la transcripción de genes vegetales que ayudan en la infección bacteriana. [33] Los efectores de TAL contienen una región de repetición central en la que existe una relación simple entre la identidad de dos residuos críticos en repeticiones secuenciales y bases de ADN secuenciales en el sitio diana del efector de TAL. [34] [35]Es probable que esta propiedad facilite la evolución de estas proteínas para competir mejor con los mecanismos de defensa de la célula huésped. [36]

Reglamento [ editar ]

Es común en biología que los procesos importantes tengan múltiples capas de regulación y control. Esto también es cierto con los factores de transcripción: los factores de transcripción no solo controlan las tasas de transcripción para regular las cantidades de productos génicos (ARN y proteínas) disponibles para la célula, sino que los factores de transcripción en sí mismos están regulados (a menudo por otros factores de transcripción). A continuación se muestra una breve sinopsis de algunas de las formas en que se puede regular la actividad de los factores de transcripción:

Síntesis [ editar ]

Los factores de transcripción (como todas las proteínas) se transcriben a partir de un gen en un cromosoma en ARN, y luego el ARN se traduce en proteína. Cualquiera de estos pasos puede regularse para afectar la producción (y por tanto la actividad) de un factor de transcripción. Una implicación de esto es que los factores de transcripción pueden regularse a sí mismos. Por ejemplo, en un ciclo de retroalimentación negativa , el factor de transcripción actúa como su propio represor: si la proteína del factor de transcripción se une al ADN de su propio gen, regula negativamente la producción de más de sí misma. Este es un mecanismo para mantener niveles bajos de un factor de transcripción en una célula. [37]

Localización nuclear [ editar ]

En eucariotas , los factores de transcripción (como la mayoría de las proteínas) se transcriben en el núcleo, pero luego se traducen en el citoplasma de la célula . Muchas proteínas que están activas en el núcleo contienen señales de localización nuclear que las dirigen al núcleo. Pero, para muchos factores de transcripción, este es un punto clave en su regulación. [38] Las clases importantes de factores de transcripción, como algunos receptores nucleares, deben unirse primero a un ligando mientras se encuentran en el citoplasma antes de que puedan trasladarse al núcleo. [38]

Activación [ editar ]

Los factores de transcripción pueden activarse (o desactivarse) a través de su dominio de detección de señales mediante una serie de mecanismos que incluyen:

  • Unión de ligando: la unión de ligando no solo puede influir en el lugar donde se encuentra un factor de transcripción dentro de una célula, sino que la unión de ligando también puede afectar si el factor de transcripción está en un estado activo y es capaz de unirse al ADN u otros cofactores (ver, por ejemplo, nuclear receptores ).
  • fosforilación [39] [40] - Muchos factores de transcripción, como las proteínas STAT, deben fosforilarse antes de que puedan unirse al ADN.
  • interacción con otros factores de transcripción ( por ejemplo , homo- o hetero- dimerización ) o de corregulación proteínas

Accesibilidad del sitio de unión al ADN [ editar ]

En eucariotas, el ADN se organiza con la ayuda de histonas en partículas compactas llamadas nucleosomas , donde las secuencias de aproximadamente 147 pares de bases de ADN dan ~ 1,65 vueltas alrededor de octámeros de proteínas de histonas. El ADN dentro de los nucleosomas es inaccesible para muchos factores de transcripción. Algunos factores de transcripción, los llamados factores pioneros, aún pueden unir sus sitios de unión al ADN en el ADN nucleosómico. Para la mayoría de los demás factores de transcripción, el nucleosoma debe desenrollarse activamente mediante motores moleculares como los remodeladores de cromatina . [41]Alternativamente, el nucleosoma se puede desenvolver parcialmente por fluctuaciones térmicas, lo que permite el acceso temporal al sitio de unión del factor de transcripción. En muchos casos, un factor de transcripción necesita competir para unirse a su sitio de unión al ADN con otros factores de transcripción e histonas o proteínas de cromatina que no son histonas. [42] Pares de factores de transcripción y otras proteínas pueden jugar roles antagónicos (activador versus represor) en la regulación del mismo gen .

Disponibilidad de otros cofactores / factores de transcripción [ editar ]

La mayoría de los factores de transcripción no funcionan solos. Muchas familias grandes de TF forman interacciones complejas homotípicas o heterotípicas a través de la dimerización. [43] Para que ocurra la transcripción de genes, varios factores de transcripción deben unirse a secuencias reguladoras de ADN. Esta colección de factores de transcripción, a su vez, recluta proteínas intermediarias como cofactores que permiten el reclutamiento eficiente del complejo de preiniciación y la ARN polimerasa.. Por lo tanto, para que un solo factor de transcripción inicie la transcripción, todas estas otras proteínas también deben estar presentes, y el factor de transcripción debe estar en un estado en el que pueda unirse a ellas si es necesario. Los cofactores son proteínas que modulan los efectos de los factores de transcripción. Los cofactores son intercambiables entre promotores de genes específicos; el complejo proteico que ocupa el ADN promotor y la secuencia de aminoácidos del cofactor determinan su conformación espacial. Por ejemplo, ciertos receptores de esteroides pueden intercambiar cofactores con NF-κB , que es un cambio entre la inflamación y la diferenciación celular; por lo tanto, los esteroides pueden afectar la respuesta inflamatoria y la función de ciertos tejidos. [44]

Interacción con la citosina metilada [ editar ]

Los factores de transcripción y las citosinas metiladas en el ADN tienen funciones importantes en la regulación de la expresión génica. (La metilación de la citosina en el ADN ocurre principalmente cuando a la citosina le sigue la guanina en la secuencia de ADN 5 'a 3', un sitio CpG ). La metilación de sitios CpG en una región promotora de un gen generalmente reprime la transcripción génica, [45] mientras que la metilación de CpG en el cuerpo de un gen aumenta la expresión. [46] Las enzimas TET juegan un papel central en la desmetilación de citosinas metiladas. La desmetilación de CpG en un promotor de gen mediante la actividad de la enzima TET aumenta la transcripción del gen. [47]

Se evaluaron los sitios de unión al ADN de 519 factores de transcripción. [48] De estos, 169 factores de transcripción (33%) no tenían dinucleótidos CpG en sus sitios de unión, y 33 factores de transcripción (6%) podían unirse a un motivo que contenía CpG pero no mostraban preferencia por un sitio de unión con un CpG metilado o no metilado. Había 117 factores de transcripción (23%) que tenían inhibición de unirse a su secuencia de unión si contenía un sitio CpG metilado, 175 factores de transcripción (34%) que tenían una unión mejorada si su secuencia de unión tenía un sitio CpG metilado y 25 factores de transcripción los factores (5%) estaban inhibidos o tenían una unión mejorada dependiendo de dónde en la secuencia de unión se localizara el CpG metilado.

Las enzimas TET no se unen específicamente a la metilcitosina excepto cuando son reclutadas (ver Desmetilación del ADN ). Se ha demostrado que múltiples factores de transcripción importantes en la diferenciación celular y la especificación del linaje, incluidos NANOG , SALL4A , WT1 , EBF1 , PU.1 y E2A , reclutan enzimas TET en loci genómicos específicos (principalmente potenciadores) para actuar sobre la metilcitosina (mC) y convertirlo en hidroximetilcitosina hmC (y en la mayoría de los casos marcarlos para la posterior desmetilación completa a citosina). [49] La conversión de mC en hmC mediada por TET parece interrumpir la unión de proteínas de unión a 5mC, incluidasProteínas MECP2 y MBD ( dominio de unión a metil-CpG ), que facilitan la remodelación del nucleosoma y la unión de factores de transcripción, activando así la transcripción de esos genes. EGR1 es un factor de transcripción importante en la formación de la memoria . Tiene un papel fundamental en la reprogramación epigenética de las neuronas cerebrales . El factor de transcripción EGR1 recluta la proteína TET1 que inicia una vía de desmetilación del ADN . [50] EGR1, junto con TET1, se emplea en la programación de la distribución de los sitios de metilación en el ADN del cerebro durante el desarrollo del cerebro y en el aprendizaje. (ver Epigenética en el aprendizaje y la memoria ).

Estructura [ editar ]

Diagrama esquemático de la secuencia de aminoácidos (término amino a la izquierda y término ácido carboxílico a la derecha) de un factor de transcripción prototípico que contiene (1) un dominio de unión al ADN (DBD), (2) dominio sensor de señal (SSD) y dominio de activación (AD). El orden de ubicación y el número de dominios pueden diferir en varios tipos de factores de transcripción. Además, las funciones de transactivación y detección de señales están contenidas frecuentemente dentro del mismo dominio.

Los factores de transcripción son de estructura modular y contienen los siguientes dominios : [1]

  • Dominio de unión al ADN ( DBD ), que se une a secuencias específicas de ADN ( potenciador o promotor . Componente necesario para todos los vectores. Se utiliza para impulsar la transcripción de lassecuencias promotoras del transgén del vector) adyacentes a genes regulados. Las secuencias de ADN que se unen a factores de transcripción a menudo se denominan elementos de respuesta .
  • Dominio de activación ( AD ), que contiene sitios de unión para otras proteínas, como los correguladores de la transcripción . Estos sitios de unión se denominan frecuentemente funciones de activación ( AF ), dominio de transactivación ( TAD ) o dominio de activación trans TAD, pero no se mezclan con el dominio TAD de asociación topológica. [51]
  • Un dominio de detección de señales ( SSD ) opcional ( por ejemplo , un dominio de unión a ligando), que detecta señales externas y, en respuesta, transmite estas señales al resto del complejo de transcripción, lo que da como resultado una regulación hacia arriba o hacia abajo de la expresión génica. Además, los dominios de detección de señales y DBD pueden residir en proteínas separadas que se asocian dentro del complejo de transcripción para regular la expresión génica.

Dominio de unión al ADN [ editar ]

Ejemplo de arquitectura de dominio: Represor de lactosa (LacI) . El dominio de unión al ADN N-terminal (marcado) del represor lac se une a su secuencia de ADN diana (oro) en el surco principal utilizando un motivo hélice-vuelta-hélice . La unión de la molécula efectora (verde) ocurre en el dominio central (marcado), un dominio de detección de señales. Esto desencadena una respuesta alostérica mediada por la región enlazadora (etiquetada).
Artículo principal: dominio de unión al ADN

La porción ( dominio ) del factor de transcripción que se une al ADN se denomina dominio de unión al ADN. A continuación se muestra una lista parcial de algunas de las principales familias de dominios de unión al ADN / factores de transcripción:

FamiliaInterProPfamSCOP
hélice-bucle-hélice básica [52]InterPro :  IPR001092Pfam PF00010SCOP 47460
cremallera básica de leucina ( bZIP ) [53]InterPro :  IPR004827Pfam PF00170SCOP 57959
Dominio efector C-terminal de los reguladores de respuesta bipartitaInterPro :  IPR001789Pfam PF00072SCOP 46894
Caja AP2 / ERF / GCCInterPro :  IPR001471Pfam PF00847SCOP 54176
hélice-vuelta-hélice [54]
Las proteínas de homeodominio , que están codificadas por genes de homeobox , son factores de transcripción. Las proteínas del homeodominio juegan un papel fundamental en la regulación del desarrollo . [55] [56]InterPro :  IPR009057Pfam PF00046SCOP 46689
represor lambda -comoInterPro :  IPR010982SCOP 47413
similar a srf ( factor de respuesta sérica )InterPro :  IPR002100Pfam PF00319SCOP 55455
caja emparejada [57]
hélice aladaInterPro :  IPR013196Pfam PF08279SCOP 46785
dedos de zinc [58]
* Cys 2 His 2 dedos de zinc multidominio [59]InterPro :  IPR007087Pfam PF00096SCOP 57667
* Zn 2 / Cys 6SCOP 57701
* Dedo de zinc del receptor nuclear de Zn 2 / Cys 8 InterPro :  IPR001628Pfam PF00105SCOP 57716

Elementos de respuesta [ editar ]

La secuencia de ADN a la que se une un factor de transcripción se denomina sitio de unión al factor de transcripción o elemento de respuesta . [60]

Los factores de transcripción interactúan con sus sitios de unión mediante una combinación de fuerzas electrostáticas (de las cuales los enlaces de hidrógeno son un caso especial) y fuerzas de Van der Waals . Debido a la naturaleza de estas interacciones químicas, la mayoría de los factores de transcripción se unen al ADN de una manera específica de secuencia. Sin embargo, no todas las bases en el sitio de unión al factor de transcripción pueden interactuar realmente con el factor de transcripción. Además, algunas de estas interacciones pueden ser más débiles que otras. Por tanto, los factores de transcripción no se unen a una sola secuencia, sino que son capaces de unir un subconjunto de secuencias estrechamente relacionadas, cada una con una fuerza de interacción diferente.

Por ejemplo, aunque el sitio de unión de consenso para la proteína de unión a TATA (TBP) es TATAAAA, el factor de transcripción de TBP también puede unirse a secuencias similares como TATATAT o TATATAA.

Debido a que los factores de transcripción pueden unirse a un conjunto de secuencias relacionadas y estas secuencias tienden a ser cortas, los sitios potenciales de unión al factor de transcripción pueden ocurrir por casualidad si la secuencia de ADN es lo suficientemente larga. Sin embargo, es poco probable que un factor de transcripción se una a todas las secuencias compatibles en el genoma de la célula . Otras limitaciones, como la accesibilidad del ADN en la célula o la disponibilidad de cofactores , también pueden ayudar a determinar dónde se unirá realmente un factor de transcripción. Por lo tanto, dada la secuencia del genoma, todavía es difícil predecir dónde se unirá realmente un factor de transcripción en una célula viva.

Sin embargo, se puede obtener una especificidad de reconocimiento adicional mediante el uso de más de un dominio de unión al ADN (por ejemplo, DBD en tándem en el mismo factor de transcripción o mediante la dimerización de dos factores de transcripción) que se unen a dos o más secuencias adyacentes de ADN.

Importancia clínica [ editar ]

Los factores de transcripción son de importancia clínica por al menos dos razones: (1) las mutaciones pueden estar asociadas con enfermedades específicas y (2) pueden ser objetivos de medicamentos.

Trastornos [ editar ]

Debido a sus importantes funciones en el desarrollo, la señalización intercelular y el ciclo celular, algunas enfermedades humanas se han asociado con mutaciones en factores de transcripción. [61]

Muchos factores de transcripción son supresores de tumores u oncogenes y, por tanto, las mutaciones o la regulación aberrante de los mismos se asocian con el cáncer. Se sabe que tres grupos de factores de transcripción son importantes en el cáncer humano: (1) las familias NF-kappaB y AP-1 , (2) la familia STAT y (3) los receptores de esteroides . [62]

A continuación se muestran algunos de los ejemplos mejor estudiados:

CondiciónDescripciónLugar
Síndrome de RettLas mutaciones en el factor de transcripción MECP2 están asociadas con el síndrome de Rett , un trastorno del desarrollo neurológico. [63] [64]Xq28
DiabetesUna forma rara de diabetes llamada MODY (diabetes de inicio en la madurez de los jóvenes) puede ser causada por mutaciones en los factores nucleares de los hepatocitos (HNF) [65] o el factor promotor de la insulina-1 (IPF1 / Pdx1). [66]múltiple
Dispraxia verbal del desarrolloLas mutaciones en el factor de transcripción FOXP2 están asociadas con la dispraxia verbal del desarrollo , una enfermedad en la que los individuos no pueden producir los movimientos finamente coordinados necesarios para el habla. [67]7q31
Enfermedades autoinmunesLas mutaciones en el factor de transcripción FOXP3 causan una forma rara de enfermedad autoinmune llamada IPEX . [68]Xp11.23-q13.3
Síndrome de Li-FraumeniCausado por mutaciones en el supresor de tumores p53 . [69]17p13.1
Cáncer de mamaLa familia STAT es relevante para el cáncer de mama . [70]múltiple
Múltiples cánceresLa familia HOX está involucrada en una variedad de cánceres. [71]múltiple
OsteoartritisMutación o actividad reducida de SOX9 [72]

Posibles objetivos farmacológicos [ editar ]

Ver también: modulación genética terapéutica

Aproximadamente el 10% de los medicamentos recetados actualmente se dirigen directamente a la clase de receptores nucleares de factores de transcripción. [73] Los ejemplos incluyen tamoxifeno y bicalutamida para el tratamiento del cáncer de mama y de próstata , respectivamente, y varios tipos de esteroides antiinflamatorios y anabólicos . [74] Además, los factores de transcripción a menudo son modulados indirectamente por fármacos a través de cascadas de señalización . Podría ser posible apuntar directamente a otros factores de transcripción menos explorados, como NF-κB, con fármacos. [75] [76][77] [78] Se cree que los factores de transcripción fuera de la familia de receptores nucleares son más difíciles de atacar conterapias de moléculas pequeñas, ya que no está claro que sean "drugables", pero se han logrado avances en Pax2 [79] [80] y elcamino dela muesca . [81]

Papel en la evolución [ editar ]

Más información: Biología evolutiva del desarrollo

Las duplicaciones de genes han jugado un papel crucial en la evolución de las especies. Esto se aplica particularmente a los factores de transcripción. Una vez que ocurren como duplicados, las mutaciones acumuladas que codifican una copia pueden tener lugar sin afectar negativamente la regulación de los objetivos posteriores. Sin embargo, recientemente se han aclarado los cambios en las especificidades de unión al ADN del factor de transcripción LEAFY de copia única , que se produce en la mayoría de las plantas terrestres. En ese sentido, un factor de transcripción de copia única puede sufrir un cambio de especificidad a través de un intermedio promiscuo sin perder la función. Se han propuesto mecanismos similares en el contexto de todas las hipótesis filogenéticas alternativas y el papel de los factores de transcripción en la evolución de todas las especies.[82] [83]

Análisis [ editar ]

Existen diferentes tecnologías disponibles para analizar los factores de transcripción. En el nivel genómico , la secuenciación del ADN [84] y la investigación de bases de datos se utilizan comúnmente [85]. La versión proteica del factor de transcripción es detectable mediante el uso de anticuerpos específicos . La muestra se detecta en un western blot . Mediante el uso de un ensayo de cambio de movilidad electroforético (EMSA), [86] se puede detectar el perfil de activación de los factores de transcripción. Un enfoque multiplex para el perfil de activación es un sistema de chip TF en el que se pueden detectar varios factores de transcripción diferentes en paralelo.

El método más utilizado para identificar los sitios de unión del factor de transcripción es la inmunoprecipitación de cromatina (ChIP). [87] Esta técnica se basa en la fijación química de la cromatina con formaldehído , seguida de la coprecipitación del ADN y el factor de transcripción de interés utilizando un anticuerpo que se dirige específicamente a esa proteína. A continuación, las secuencias de ADN pueden identificarse mediante micromatrices o secuenciación de alto rendimiento ( ChIP-seq ) para determinar los sitios de unión del factor de transcripción. Si no hay anticuerpos disponibles para la proteína de interés, DamID puede ser una alternativa conveniente. [88]

Clases [ editar ]

Como se describe con más detalle a continuación, los factores de transcripción pueden clasificarse por su (1) mecanismo de acción, (2) función reguladora, o (3) homología de secuencia (y por tanto similitud estructural) en sus dominios de unión al ADN.

Mecánico [ editar ]

Hay dos clases mecanicistas de factores de transcripción:

  • Los factores de transcripción generales están involucrados en la formación de un complejo de preiniciación . Los más comunes se abrevian como TFIIA , TFIIB , TFIID , TFIIE , TFIIF y TFIIH . Son ubicuos e interactúan con la región promotora central que rodea el sitio o sitios de inicio de la transcripción de todos los genes de clase II . [89]
  • Los factores de transcripción corriente arriba son proteínas que se unen en algún lugar corriente arriba del sitio de inicio para estimular o reprimir la transcripción. Estos son aproximadamente sinónimos de factores de transcripción específicos , porque varían considerablemente según las secuencias de reconocimiento presentes en la proximidad del gen. [90]
Ejemplos de factores de transcripción específicos [90]
FactorTipo estructuralSecuencia de reconocimientoEnlaza como
SP1Dedo de zinc5 ' -GGGCGG- 3'Monómero
AP-1Cremallera básica5'-TGA (G / C) TCA-3 'Dimer
C / EBPCremallera básica5'-ATTGCGCAAT-3 'Dimer
Factor de choque térmicoCremallera básica5'-XGAAX-3 'Trimer
ATF / CREBCremallera básica5'-TGACGTCA-3 'Dimer
c-MycHélice-bucle-hélice básica5'-CACGTG-3 'Dimer
Oct-1Hélice-vuelta-hélice5'-ATGCAAAT-3 'Monómero
NF-1Novela5'-TTGGCXXXXXGCCAA-3 'Dimer
(G / C) = G o C
X = A , T , G o C

Funcional [ editar ]

Los factores de transcripción se han clasificado según su función reguladora: [11]

  • I. constitutivamente activo - presente en todas las células en todo momento - factores de transcripción generales , Sp1 , NF1 , CCAAT
  • II. condicionalmente activo - requiere activación
    • II.Un desarrollo (específico de la célula): la expresión está estrictamente controlada, pero, una vez expresada, no requiere activación adicional: GATA , HNF , PIT-1 , MyoD , Myf5 , Hox , Winged Helix
    • II.B Dependiente de la señal: requiere una señal externa para su activación
      • II.B.1 ligando extracelular ( endocrino o paracrina ) -dependiente - receptores nucleares
      • II.B.2 Dependiente de ligando intracelular ( autocrino ) - activado por pequeñas moléculas intracelulares - SREBP , p53 , receptores nucleares huérfanos
      • II.B.3 Dependiente del receptor de la membrana celular : cascadas de señalización del segundo mensajero que dan como resultado la fosforilación del factor de transcripción
        • II.B.3.a factores nucleares residentes - residen en el núcleo independientemente del estado de activación - CREB , AP-1 , Mef2
        • II.B.3.b Factores citoplasmáticos latentes : la forma inactiva reside en el citoplasma, pero, cuando se activa, se transloca al núcleo: STAT , R-SMAD , NF-κB , Notch , TUBBY , NFAT

Estructural [ editar ]

Los factores de transcripción a menudo se clasifican según la similitud de secuencia y, por lo tanto, la estructura terciaria de sus dominios de unión al ADN: [91] [10] [92] [9]

  • 1 Superclase: Dominios básicos
    • 1.1 Clase: factores de cremallera de leucina ( bZIP )
      • 1.1.1 Familia: componentes AP-1 (similares a); incluye ( c-Fos / c-Jun )
      • 1.1.2 Familia: CREB
      • 1.1.3 Familia: factores similares a C / EBP
      • 1.1.4 Familia: bZIP / PAR
      • 1.1.5 Familia: factores de unión de la caja G de la planta
      • 1.1.6 Familia: solo ZIP
    • 1.2 Clase: factores de hélice-bucle-hélice ( bHLH )
      • 1.2.1 Familia: factores ubicuos (clase A)
      • 1.2.2 Familia: factores de transcripción miogénicos ( MyoD )
      • 1.2.3 Familia: Achaete-Scute
      • 1.2.4 Familia: Tal / Twist / Atonal / Hen
    • 1.3 Clase: factores de cremallera de hélice-bucle-hélice / leucina ( bHLH-ZIP )
      • 1.3.1 Familia: factores ubicuos bHLH-ZIP; incluye USF ( USF1 , USF2 ); SREBP ( SREBP )
      • 1.3.2 Familia: factores que controlan el ciclo celular; incluye c-Myc
    • 1.4 Clase: NF-1
      • 1.4.1 Familia: NF-1 ( A , B , C , X )
    • 1.5 Clase: RF-X
      • 1.5.1 Familia: RF-X ( 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , ANK )
    • 1.6 Clase: bHSH
  • 2 Superclase: dominios de unión a ADN coordinados con zinc
    • 2.1 Clase: dedo de zinc Cys4 de tipo receptor nuclear
      • 2.1.1 Familia: receptores de hormonas esteroides
      • 2.1.2 Familia: factores similares al receptor de la hormona tiroidea
    • 2.2 Clase: diversos dedos de zinc Cys4
      • 2.2.1 Familia: factores GATA
    • 2.3 Clase: dominio de dedos de zinc Cys2His2
      • 2.3.1 Familia: factores ubicuos , incluye TFIIIA , Sp1
      • 2.3.2 Familia: reguladores del ciclo celular / del desarrollo; incluye Krüppel
      • 2.3.4 Familia: factores grandes con propiedades de unión similares a NF-6B
    • 2.4 Clase: Clúster de cisteína-zinc Cys6
    • 2.5 Clase: Dedos de zinc de composición alterna
  • 3 Superclase: Hélice-giro-hélice
    • 3.1 Clase: dominio Homeo
      • 3.1.1 Familia: solo dominio Homeo; incluye Ubx
      • 3.1.2 Familia: factores de dominio de POU ; incluye Oct
      • 3.1.3 Familia: dominio Homeo con región LIM
      • 3.1.4 Familia: dominio homeo más motivos de dedos de zinc
    • 3.2 Clase: Caja emparejada
      • 3.2.1 Familia: Dominio emparejado más homeo
      • 3.2.2 Familia: solo dominio emparejado
    • 3.3 Clase: Cabeza de horquilla / hélice alada
      • 3.3.1 Familia: reguladores del desarrollo; incluye cabeza de horquilla
      • 3.3.2 Familia: reguladores específicos de tejidos
      • 3.3.3 Familia: factores que controlan el ciclo celular
      • 3.3.0 Familia: otros reguladores
    • 3.4 Clase: Factores de choque térmico
      • 3.4.1 Familia: HSF
    • 3.5 Clase: racimos de triptófano
      • 3.5.1 Familia: Myb
      • 3.5.2 Familia: tipo Ets
      • 3.5.3 Familia: factores reguladores del interferón
    • 3.6 Clase: dominio TEA (factor potenciador de la transcripción)
      • 3.6.1 Familia: TEA ( TEAD1 , TEAD2 , TEAD3 , TEAD4 )
  • 4 Superclase: Factores de andamio beta con contactos de ranura menor
    • 4.1 Clase: RHR ( región de homología Rel )
      • 4.1.1 Familia: Rel / ankyrin ; NF-kappaB
      • 4.1.2 Familia: solo ankyrin
      • 4.1.3 Familia: NFAT ( N uclear F actor A ctivated T -Cells) ( NFATc1 , NFATc2 , NFATC3 )
    • 4.2 Clase: STAT
      • 4.2.1 Familia: STAT
    • 4.3 Clase: p53
      • 4.3.1 Familia: p53
    • 4.4 Clase: caja MADS
      • 4.4.1 Familia: reguladores de la diferenciación; incluye ( Mef2 )
      • 4.4.2 Familia: respondedores a señales externas, SRF ( factor de respuesta sérica ) ( SRF )
      • 4.4.3 Familia: reguladores metabólicos (ARG80)
    • 4.5 Clase: factores de transcripción de hélice alfa de barril beta
    • 4.6 Clase: proteínas de unión a TATA
      • 4.6.1 Familia: TBP
    • 4.7 Clase: HMG-box
      • 4.7.1 Familia: genes SOX , SRY
      • 4.7.2 Familia: TCF-1 ( TCF1 )
      • 4.7.3 Familia: relacionada con HMG2, SSRP1
      • 4.7.4 Familia: UBF
      • 4.7.5 Familia: MATA
    • 4.8 Clase: factores CCAAT heteroméricos
      • 4.8.1 Familia: factores CCAAT heteroméricos
    • 4.9 Clase: Granulado
      • 4.9.1 Familia: Granulado
    • 4.10 Clase: Factores del dominio del choque frío
      • 4.10.1 Familia: csd
    • 4.11 Clase: Runt
      • 4.11.1 Familia: Runt
  • 0 Superclase: Otros factores de transcripción
    • Clase 0.1: proteínas de puño de cobre
    • 0.2 Clase: HMGI (Y) ( HMGA1 )
      • 0.2.1 Familia: HMGI (Y)
    • 0.3 Clase: dominio de bolsillo
    • 0.4 Clase: factores similares a E1A
    • 0.5 Clase: Factores relacionados con AP2 / EREBP
      • 0.5.1 Familia: AP2
      • 0.5.2 Familia: EREBP
      • 0.5.3 Superfamilia: AP2 / B3
        • 0.5.3.1 Familia: ARF
        • 0.5.3.2 Familia: ABI
        • 0.5.3.3 Familia: RAV

Ver también [ editar ]

  • Familia de proteínas cdx
  • Proteína de unión al ADN
  • Inhibidor de la proteína de unión al ADN
  • Receptor nuclear , una clase de factores de transcripción activados por ligandos
  • Huella filogenética
  • Base de datos TRANSFAC

Referencias [ editar ]

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Lectura adicional [ editar ]

  • Carretero-Paulet, Lorenzo; Galstyan, Anahit; Roig-Villanova, Irma; Martínez-García, Jaime F .; Bilbao-Castro, Jose R. «Clasificación genómica y análisis evolutivo de la familia de factores de transcripción bHLH en Arabidopsis, álamo, arroz, musgo y algas».  Fisiología vegetal , 153, 3, 2010-07, pág. 1398-1412. DOI: 10.1104 / pp.110.153593 . ISSN : 0032-0889
  • Jin J, He K, Tang X, Li Z, Lv L, Zhao Y, Luo J, Gao G (2015). "Un mapa regulador de la transcripción de Arabidopsis revela características funcionales y evolutivas distintas de los nuevos factores de transcripción" . Biología Molecular y Evolución . 32 (7): 1767–73. doi : 10.1093 / molbev / msv058 . PMC  4476157 . PMID  25750178 .
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Enlaces externos [ editar ]

  • Transcripción + Factores en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  • Base de datos de factores de transcripción Archivado el 4 de diciembre de 2008 en Wayback Machine.
  • Base de datos de factores de transcripción de plantas y plataforma de análisis y datos de regulación transcripcional