Un tumor limítrofe , a veces llamado tumor de bajo potencial maligno ( FUM ), es un grupo de tumores distinto pero heterogéneo definido por su histopatología como proliferación epitelial atípica sin invasión del estroma. [1] Generalmente se refiere a tales tumores en el ovario (generalmente llamados específicamente tumores ováricos limítrofes ( BOT )), pero los tumores limítrofes también pueden ocurrir raramente en otras ubicaciones. [2] [3]
Tumor de ovario limítrofe
Los tumores de ovario limítrofes se diferencian del cáncer de ovario epitelial por su baja incidencia, asociación frecuente con infertilidad, baja asociación con mutaciones en genes BCRA, diferentes porcentajes de los tipos histológicos más comunes, diagnóstico en estadio temprano y alta tasa de supervivencia, incluso cuando se asocia con afectación peritoneal . Ocurren en mujeres más jóvenes, por lo que uno de los objetivos en estas pacientes será la preservación de la fertilidad. El manejo de estos tumores ha sido ampliamente discutido y aún sigue siendo controvertido. Los últimos hallazgos subrayan la importancia de la estadificación completa tanto en la cirugía radical como en la conservadora, para elegir el tratamiento más completo y obtener un pronóstico preciso. Uno de los objetivos de este artículo será la revisión en profundidad de las indicaciones, beneficios y desventajas de cada tipo de cirugía, así como la utilidad del tratamiento médico. Además, el artículo tiene como objetivo revisar las pautas de seguimiento y esclarecer los principales factores pronósticos que inciden en la recidiva y la supervivencia de estos pacientes. [4]
Los tumores de ovario limítrofes (BOT) han sido calificados como tumores de bajo potencial maligno por la FIGO desde 1971. Se clasifican dentro de los tumores de ovario epiteliales malignos, que constituyen el 10-20% de estos. [4]
Su incidencia es baja, y se calcula en series europeas en torno a 4,8 / 100.000 casos nuevos al año e incluso menor en las series americanas, entre 1,5 y 2,5 / 100.000 casos al año. [4]
Ocurren en mujeres aproximadamente a los 40 años de edad (en 27 a 36% de los casos los tumores ocurren a una edad más temprana), en comparación con una ocurrencia promedio a los 60 años en el caso del carcinoma invasivo. [4]
Los factores de riesgo y de protección para la aparición de BOT son similares a los del carcinoma; sin embargo, la asociación con mutaciones en genes BCRA es excepcional. En algunos estudios se ha observado un aumento de la incidencia (de dos a cuatro veces mayor) de BOT serosa en mujeres sometidas a técnicas de reproducción asistida. Esto parece tener alguna correlación con los niveles hormonales alcanzados durante la estimulación ovárica y el daño causado por punciones gonadales repetidas. [4]
Algunos pacientes con BOT (16-30%) son asintomáticos cuando se les diagnostica y el descubrimiento es incidental; sin embargo, cuando hay síntomas, estos suelen ser inespecíficos, similares a otros tumores anexiales, como dolor pélvico o distensión abdominal. [4]
Clasificación
Dependiendo de su tamaño, los BOT se clasifican según la clasificación FIGO utilizada para otros tumores de ovario; sin embargo, la mayoría de estos tumores (70 a 80%) se diagnostican en el estadio I, en comparación con el 25% de los carcinomas. Un diagnóstico de BOT en los estadios II y III es raro y excepcional en el estadio IV. [4]
La mayoría de los BOT, como los carcinomas, son tumores serosos, que representan alrededor de 53 a 65%. El BOT mucinoso constituye entre el 32% y el 42% del total (frente a menos del 10% de los carcinomas mucinosos de ovario). El resto de los BOT (menos del 5%) están compuestos por tumores de endometrio, tumores de células claras, tumores de Brenner y otras histologías únicas. [4]
BOT seroso
Los tumores son bilaterales en un tercio de los casos. Se asocian a implantes peritoneales en el 35% de los casos, de los cuales hasta un 15-25% pueden ser implantes invasivos, siendo el epiplón la zona más frecuentemente afectada. Además, en estadios avanzados, estos pueden estar asociados con afectación linfática en aproximadamente el 27% de los casos, incluyendo los siguientes en orden descendente de frecuencia: regiones pélvica, omental y mesentérica, y paraaórtica y supradiafragmática.
El BOT seroso se puede dividir en dos subtipos:
- El patrón típico (90%) suele ser una masa quística unilocular con finos tabiques en su interior.
- El patrón micropapilar (10%) presenta características histológicas específicas (aspecto micropapilar contiguo sobre> 5mm o en más del 10% del tumor). Esta última tiene peor pronóstico ya que la mayoría se asocia a una mayor tasa de recurrencia en forma invasiva, mayor porcentaje de bilateralidad y presencia de implantes invasivos, y eclipsamiento al realizar cirugía de reestadificación. Sin embargo, las últimas publicaciones sugieren que el BOT seroso con patrón micropapilar y sin implantes (estadio I) o con implantes no invasivos (II y III) podría tener el mismo pronóstico que el BOT seroso sin patrón micropapilar. Por tanto, la malignidad está más relacionada con la presencia e invasividad de los implantes. [4]
BOT mucinoso
Estos tienden a ser más grandes que los BOT serosos y tienen una estructura quística unilocular o multilocular, con finos tabiques en su interior y nódulos intramurales. Los implantes peritoneales son muy poco frecuentes (15%), y cuando ocurren, se debe descartar una histología mixta así como la presencia de pseudomixoma peritoneal. Éstos se consideran una entidad diferenciada, en la que la afectación peritoneal de un carcinoma mucinoso es principalmente de origen digestivo, generalmente del apéndice. [4]
Se dividen en dos subtipos :. [4]
- Intestinal (85-90%): la mayoría son unilaterales y en el caso de una ocurrencia bilateral debe descartarse un cáncer intestinal primario.
- Endocervicales o de Müller (10-15%): son bilaterales en al menos el 40% de los casos y 20-30% se asocian a endometriomas ipsilaterales o endometriosis pélvica, así como a BOT de histología mixta (seromucina).
Diagnóstico
Aunque el diagnóstico de sospecha de BOT se realizará mediante analítica, ecografía, resonancia magnética y tomografía por emisión de positrones (PET), así como macroscópicamente, no es posible diferenciar BOT de otros tumores ováricos. El diagnóstico definitivo es histológico. Los criterios histológicos para el diagnóstico son: proliferación de células epiteliales, epitelio estratificado, proyecciones papilares microscópicas, pleomorfismo celular, atipia nuclear y actividad mitótica. Además, no puede haber invasión del estroma, que es lo que los diferencia de los carcinomas invasores. [4]
Sin embargo, en el 10% de los BOT existen áreas de microinvasión, con células con las mismas características que el BOT, definidas por focos <5 mm o que no invaden el estroma> 10 mm2. La microinvasión estromal es un factor pronóstico independiente controvertido ya que aparece con mayor frecuencia en BOT serosos, y se asocia a una mayor frecuencia de patrón micropapilar y aparición de implantes peritoneales. Se considera un predictor de recurrencia en forma invasiva. [4]
Las extensiones peritoneales de BOT, denominadas implantes, se caracterizan como no invasivas (85%) cuando la proliferación epitelial afecta únicamente a la superficie peritoneal; mientras que con los implantes invasivos, se produce además una extensión del tejido subyacente, como el epiplón o la pared intestinal. [4]
Una vez extirpados quirúrgicamente por completo los BOT pueden volver a aparecer, pudiendo ser del tipo borderline (la mayoría), en cuyo caso la supervivencia no se ve afectada, o del tipo de carcinoma invasivo, en cuyo caso, el pronóstico de estos pacientes puede ser drásticamente afectado. [4]
Factores de manejo y pronóstico
El tratamiento quirúrgico de BOT depende de la edad de la paciente, sus deseos reproductivos, la etapa en el momento del diagnóstico y la presencia o ausencia de implantes invasivos.
La clasificación de estadios de la FIGO se considera el mayor factor pronóstico de recidiva y supervivencia de BOT, al igual que en los carcinomas invasivos, pero a diferencia de estos, la tasa de supervivencia global es mayor. Los estudios publicados concluyeron que hubo una tasa de supervivencia del 97 al 99% a los cinco años cuando se diagnosticó en la etapa I, que disminuyó al 70 al 95% a los diez años debido a las recurrencias tardías; y al 65-87% en las etapas II y III a los cinco años. [4]
La estadificación quirúrgica se basa en los hallazgos quirúrgicos, y consiste en realizar todos los procedimientos de las guías clínicas estandarizadas que se explican a continuación, ya sea en una primera cirugía o en una segunda, si se requiere, aunque existe mucha controversia en torno a una segunda por no ser así. parecen afectar la supervivencia del paciente. Una cirugía se considerará 'incompleta' en los casos en los que no se llevaron a cabo todos los procedimientos, excepto en los casos en que la preservación de la fertilidad fue una preocupación, en cuyo caso, se realizaron todos los procedimientos excepto la histerectomía y la anexectomía unilateral. [4]
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La estadificación no óptima en pacientes con BOT tiene mal pronóstico (tabla 1), ya que sin una exploración peritoneal profunda podría haber implantes peritoneales invasivos. La importancia de una correcta estadificación quirúrgica radica en la necesidad de un cambio en el tratamiento quirúrgico y el tratamiento adyuvante postoperatorio si se presenta alguna patología adicional. Teóricamente, la supervivencia a largo plazo estaría disminuida en pacientes con estadificación no óptima con implantes invasivos, aunque los datos no parecen ser estadísticamente significativos en la literatura, probablemente debido al buen pronóstico global de BOT y al bajo número de casos de cada serie. Además, la estadificación no óptima se considera un predictor de recaída, ya que las mujeres con cirugía incompleta presentan una tasa de recaída más alta, hasta el doble. [4]
A pesar de que solo el 15% de los tumores unilaterales se asocian con extensión peritoneal, frente al 56% de los bilaterales, y con la cirugía radical y conservadora como objetivos, parece que lo más sensato sería realizar una estadificación quirúrgica completa. Sin embargo, este sigue siendo un tema de discusión. Esta cirugía se realizaría como una cirugía inicial al obtener un diagnóstico intraoperatorio de BOT, o en una segunda cirugía si el diagnóstico se retrasó después de un descubrimiento intraoperatorio casual, por ejemplo. Debe tenerse en cuenta que el análisis intraoperatorio con muestras frescas congeladas tiende a subdiagnosticar los BOT como tumores benignos en el 25-30% de los casos y los carcinomas como BOT en el 20-30%. [4]
Cirugía radical
En mujeres posmenopáusicas, y en aquellas que hayan cumplido sus deseos reproductivos, se realizarán los siguientes procedimientos estandarizados: exploración minuciosa de la cavidad abdominal, salpingooforectomía bilateral, histerectomía total, omentectomía inframesocólica, lavado peritoneal para obtención de muestras para citología, resección de lesiones macroscópicamente sospechosas y múltiples biopsias peritoneales (incluyendo epiplón, serosa intestinal, mesenterio, peritoneo pélvico y abdominal), aunque esta práctica está en desuso debido a su baja sensibilidad y la aparente falta de utilidad de las biopsias aleatorias donde no hay lesiones sospechosas están presentes. [4]
Además, en los casos de BOT mucinoso se realizan apendicectomías para excluir metástasis ováricas cuyo origen es un carcinoma primario de apéndice.
Tabla 1. Factores de mal pronóstico de BOT.
La linfadenectomía pélvica y paraaórtica no se considera necesaria ya que la afectación de los ganglios linfáticos no disminuye la supervivencia y la resección de estos no la aumenta. La afectación linfática, a pesar de no tener valor pronóstico en BOT, es un área asociada a una recidiva o progresión a carcinoma, pero esto es excepcional y, por tanto, está justificado por la morbilidad asociada a la linfadenectomía sistemática en la estadificación. [4]
Hay que tener en cuenta que para las mujeres menores de 40 años el diagnóstico tiene un pronóstico más favorable con una tasa de supervivencia relativa del 99% a los cinco años. Sin embargo, el diagnóstico empeora al llegar a los 70 años, cuando la supervivencia a los cinco años desciende al 85%, probablemente en relación a la mayor comorbilidad relacionada con la cirugía y el postoperatorio. [4]
Cirugía conservadora
Para las mujeres menores de 40 años que no han completado la maternidad, se puede utilizar un enfoque de tratamiento conservador si las pacientes se encuentran en la etapa I (sin implantes peritoneales); sin embargo, se les debe informar que este tratamiento puede disminuir su fertilidad (la tasa previa de infertilidad es del 10 al 35%) debido a la pérdida de tejido ovárico y adherencias pélvicas. El peor factor pronóstico de recidiva es la cirugía incompleta, con tasas de recidiva del 10-20% frente al 5% tras la cirugía radical, aunque estas cifras dependen de la técnica empleada. [4]
En estos casos se puede utilizar ooforectomía, salpingooforectomía unilateral o cistectomía, acompañadas, al igual que en la cirugía radical, de exploración de cavidad, omentectomía, lavado peritoneal, resección de lesiones sospechosas, múltiples biopsias peritoneales y anexectomía en BOT mucinosos. . La biopsia de rutina del ovario contralateral no se considera necesaria a menos que aparezca macroscópicamente una anomalía, ya que aumenta el riesgo de adherencias posoperatorias y, sin embargo, no es de gran valor diagnóstico, ya que podría no producir una muestra tumoral, como también ocurre con las biopsias peritoneales múltiples.
Con respecto a la anexectomía, hay que tener en cuenta que este procedimiento parece incrementar el riesgo de recaída contralateral. Además, la cistectomía, que produce un mayor riesgo de recidiva en el ovario ipsolateral (31%), debe realizarse solo en mujeres con tumores bilaterales, con un solo ovario, o en aquellas pacientes que son extremadamente jóvenes, de manera que una pérdida de una gran masa de tejido ovárico podría afectar negativamente su fertilidad más adelante (aunque estudios recientes han obtenido excelentes resultados de fertilidad en pacientes tratadas con salpingooforectomía unilateral). El aumento de la tasa de recaídas después de la cistectomía puede deberse a: ruptura del quiste intraoperatorio, la presencia de un BOT multifocal o márgenes tumorales afectados después de la cistectomía. La mayoría de estas recurrencias son de tipo límite, por lo que no afectan las tasas de supervivencia global. [4]
Ha habido mucha discusión sobre si la cirugía conservadora, específicamente la cistectomía, realizada con laparoscopia podría conducir a tasas de recaída más altas en comparación con la laparotomía, debido al mayor riesgo de ruptura del quiste (14,9% versus 7,7%), estadificación incompleta, diseminación celular y aumento de la cicatrización del trocar. A pesar de ello, la mayoría de los estudios se realizaron de forma retrospectiva, por lo que si la laparoscopia la realiza un especialista capacitado, aporta beneficios como menor morbilidad y menos adherencias posquirúrgicas, así como menos dolor y una estancia hospitalaria más corta. [4]
En los BOT mucinosos, no se recomienda la cistectomía como tratamiento para preservar la fertilidad debido al alto riesgo de recurrencia en forma de carcinoma (según algunos estudios hasta el 13% a los diez años, en comparación con el 2% a los diez años para los BOT serosos si no asociado con implantes invasivos). Además, se ha descrito la posibilidad de la coexistencia de áreas cancerosas benignas, limítrofes e invasivas en los BOT mucinosos especialmente de tipo intestinal, lo que implica que deben ser examinados con atención, dado su gran volumen en algunos casos, y El tratamiento de elección será la salpingooforectomía. Por estas razones, los BOT mucinosos se asocian globalmente con una mayor tasa de mortalidad. Si se analiza la supervivencia según el tipo histológico, los peores resultados se encuentran entre los pacientes con BOT mucinosos, con una tasa de supervivencia global a los diez años de aproximadamente el 94% en comparación con el 96% de los BOT serosos. [4]
Para las mujeres menores de 40 años que deseen tener hijos y presenten un BOT en estadios II y III (con implantes peritoneales), la técnica quirúrgica variará según la invasividad de los implantes: [4]
- Los implantes no invasivos son benignos, por lo que la cirugía conservadora puede utilizarse de forma segura siempre que se lleve a cabo la resección total de los implantes peritoneales.
- Implantes invasivos: la presencia de implantes invasivos se considera el segundo factor más relevante de mal pronóstico, aunque la mayoría de estos implantes permanecen estables o desaparecen cuando se extirpa el tumor primario. Para aquellos pacientes con implantes invasivos, es preferible la cirugía radical con una nueva sección completa de los implantes. [4]
Según estudios previos, las mujeres sin implantes invasivos tienen una supervivencia a los 10 años del 95%, ya que la enfermedad progresa solo en el 2% de los casos. Sin embargo, para los pacientes con implantes invasivos, la tasa de supervivencia a los diez años cae al 60-70% y la progresión de la enfermedad a un tumor invasivo ocurre en el 30% de los casos. El riesgo de recaída para los BOT graves también depende de la capacidad de invasión de los implantes, del 11% para los implantes no invasivos y del 45% para los implantes invasivos a los 15 años. La recurrencia con transformación en carcinoma puede ocurrir hasta en 77% de los casos, lo que conduce a una tasa de mortalidad elevada. [4]
Continúa el debate sobre la posibilidad de completar la cirugía en pacientes tratadas primero con cirugía conservadora, mediante la resección del remanente ovárico ipsolateral y del ovario contralateral tan pronto como estas pacientes cumplan sus deseos fértiles. La histerectomía parece innecesaria para estas mujeres, ya que no se ha observado la aparición de recidivas de tumores uterinos serosos. Este tratamiento solo estará indicado para aquellos pacientes con BOT con alto riesgo de recurrencia (implantes invasivos, microinvasión, patrones micropapilares o carcinoma intraquístico). Es posible esperar a que ocurra la recurrencia y luego realizar una cirugía radical, ya que estas condiciones no afectan la supervivencia, probablemente porque la mayoría ocurren en el ovario salvado y se puede operar con éxito. Sin embargo, también existe la posibilidad de realizar la cirugía radical antes por el impacto psicológico que produce esperar a que ocurra la recaída, incluso arriesgándose a recurrir en forma de tumor invasivo. [4]
Cirugía después de la recidiva
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Hay dos tipos de tratamiento quirúrgico (Tabla 2) para el ovario ipsilateral: [4]
- Conservador: se deben cumplir todos los requisitos siguientes: mujeres <40 años que quieran preservar su fertilidad, que estén comprometidas con un seguimiento exhaustivo y que no tengan implantes invasivos.
- Radical: para los casos que presenten alguno de los siguientes: pacientes> 40 años, con deseos de tener hijos cumplidos, tendrían dificultades para cumplir con los requisitos de seguimiento e implantes invasivos.
Cuando se produce una recaída invasiva o limítrofe extraovárica, se debe realizar una cirugía citorreductora como con el cáncer de ovario primario. El desempeño óptimo de esta cirugía es un factor pronóstico independiente, y determinará la supervivencia del paciente, ocurriendo la muerte en el 12% de los pacientes que fueron tratados correctamente frente al 60% de los que recibieron un tratamiento insuficiente. [4]
Tratamiento adyuvante
No se ha demostrado que el tratamiento adyuvante (quimioterapia o radioterapia) mejore la tasa de supervivencia de los pacientes con BOT. La respuesta a los citotóxicos habituales es baja, probablemente relacionada con la lenta proliferación de estos tumores. Tampoco parecen responder a los inhibidores de estrógenos a pesar de ser receptores de estrógenos positivos en el 90% de los casos. Por esta razón, no existen indicaciones actuales para el uso de quimioterapia o terapia hormonal incluso en casos avanzados. [4]
La única situación en la que se ha demostrado la utilidad de la quimioterapia es después de la cirugía para BOT serosos con implantes invasivos, en cuyo caso el régimen de quimioterapia utilizado es el mismo que para el carcinoma invasivo (que consiste en un fármaco que contiene platino, como cisplatino o carboplatino y un inhibidor mitótico, como paclitaxel o docetaxel). [4]
Parece que las mutaciones en los genes KRAS o BRAF pueden producir cistoadenomas que se notan como BOT serosos, que luego podrían evolucionar a carcinoma seroso de bajo grado. Además, la mutación en el gen KRAS puede estar implicada en el origen de los tumores mucinosos, con su correspondiente progresión a carcinoma mucinoso. Estas líneas de estudio pueden servir en el desarrollo de nuevas dianas terapéuticas eficaces para los BOT, ya que los fármacos y su uso en este sentido aún no se han desarrollado completamente. [4]
Seguimientos
El veinticinco por ciento de las recurrencias se diagnosticaron después de cinco años, aunque las recaídas en realidad pueden ocurrir 15 años después de la cirugía, por lo que los pacientes deben ser monitoreados de cerca durante mucho tiempo. Se recomiendan tres seguimientos por año durante los primeros dos años, luego un seguimiento cada seis meses durante los próximos tres a cinco años y, posteriormente, anualmente. Se recomienda una vigilancia estrecha para las mujeres que fueron tratadas con cirugía conservadora debido a la alta tasa de recaídas. [4]
Las visitas de seguimiento deben incluir exploración clínica, ecografía transvaginal y niveles de Ca125, aunque algunos autores han sugerido agregar Ca19,9 ya que parece que algunos tumores mucinosos no marcan Ca125. La importancia de los marcadores sanguíneos es controvertida especialmente en estadios tempranos, ya que en publicaciones anteriores, solo el 40% de las mujeres diagnosticadas con un estadio I BOT tenían niveles elevados de Ca125, pero si miramos las cifras de los estadios II-IV el porcentaje se eleva a 83%. Cuando se sospecha una recaída, la ecografía transvaginal es la prueba de elección y puede ir acompañada de una RM pélvica. Si se sospecha enfermedad evolutiva peritoneal o extraperitoneal, las pruebas del paciente también pueden incluir tomografía computarizada o PET. [4]
Referencias
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