Bromodominio

Bromodominio
Diagrama de cinta del bromodominio GCN5 de Saccharomyces cerevisiae , coloreado de azul ( extremo N ) a rojo ( extremo C ). [1]
Identificadores
Símbolo	Bromodominio
Pfam	PF00439
InterPro	IPR001487
INTELIGENTE	SM00297
PROSITE	PDOC00550
SCOP2	1b91 / SCOPe / SUPFAM
CDD	cd04369
Estructuras proteicas disponibles: Pfam   estructuras / ECOD   PDB RCSB PDB ; PDBe ; PDBj PDBsum resumen de estructura PDB 1e6i , 1eqf , 1f68 , 1jm4 , 1jsp , 1n72 , 1wug , 1wum , 1zs5 , 2d82

Un bromodominio es un dominio de proteína de aproximadamente 110 aminoácidos que reconoce residuos de lisina acetilada , como los de las colas N -terminales de las histonas . Los bromodominios, como "lectores" de la acetilación de lisina, son responsables de transducir la señal transportada por los residuos de lisina acetilados y traducirla en varios fenotipos normales o anormales. ^[2] Su afinidad es mayor para las regiones donde existen múltiples sitios de acetilación en las proximidades. Este reconocimiento es a menudo un requisito previo para la asociación proteína-histona y la remodelación de la cromatina . El dominio en sí adopta un pliegue de proteína totalmente α , un paquete de cuatrohélices alfa, cada una separada por regiones de bucle de longitudes variables que forman un bolsillo hidrofóbico que reconoce la acetil lisina. ^{[1] [3]}

Descubrimiento

El bromodomain fue identificado como un nuevo motivo estructural por John W. Tamkun y colegas que estudian la drosophila gen Brahma / brm , y mostró similitud de secuencia con genes implicados en la activación transcripcional. ^[4] El nombre "bromodominio" se deriva de la relación de este dominio con Brahma y no está relacionado con el elemento químico bromo .

Proteínas que contienen bromodominio

Las proteínas que contienen bromodominio pueden tener una amplia variedad de funciones, que van desde la actividad de la histona acetiltransferasa y la remodelación de la cromatina hasta la mediación transcripcional y la coactivación. De las 43 conocidas en 2015, 11 tenían dos dominios bromodominios y una proteína tenía 6 dominios bromodinámicos. ^[2] Se han descrito en detalle la preparación, el análisis bioquímico y la determinación de la estructura de las proteínas que contienen bromodominio. ^[5]

Familia de dominios bromo y extra terminales (BET)

Un ejemplo bien conocido de una familia de bromodominio es la familia BET (dominio de bromodominio y extraterminal). Los miembros de esta familia incluyen BRD2 , BRD3 , BRD4 y BRDT .

Otro

Sin embargo, las proteínas como ASH1L también contienen un bromodominio. La disfunción de las proteínas BRD se ha relacionado con enfermedades como el carcinoma de células escamosas humano y otras formas de cáncer. ^[6] Las histonas acetiltransferasas , incluidas EP300 y PCAF , tienen dominios bromodominios además de los dominios acetiltransferasa. ^{[7] [8] [9]}

BRD7 y BRD9 no se consideran parte de la familia BET (que aún contienen un bromodominio) .

Papel en la enfermedad humana

El papel de los bromodominios en la traducción de un acetiloma celular desregulado en fenotipos de enfermedad fue revelado recientemente por el desarrollo de inhibidores de bromodominio de molécula pequeña. Este descubrimiento revolucionario destacó a las proteínas que contienen bromodominio como actores clave en la biología del cáncer, así como en la inflamación y remielinización en la esclerosis múltiple . ^[2]

Los miembros de la familia BET han sido implicados como objetivos tanto en el cáncer humano ^{[10] [11]} como en la esclerosis múltiple. ^{[12] Los} inhibidores de BET han mostrado efectos terapéuticos en múltiples modelos preclínicos de cáncer y actualmente se encuentran en ensayos clínicos en los Estados Unidos. ^[13] Su aplicación en la esclerosis múltiple aún se encuentra en la etapa preclínica.

También se han desarrollado inhibidores de moléculas pequeñas de proteínas de bromodominio no BET BRD7 y BRD9 . ^{[14] [15]}

Ver también

• Cromodominio
• Inhibidor de BET
• BRD2
• BRD3
• BRD4
• BRD7
• BRD9
• BRDT

Referencias

1. PDB : 1e6i ; Owen DJ, Ornaghi P, Yang JC, Lowe N, Evans PR, Ballario P, Neuhaus D, Filetici P, Travers AA (noviembre de 2000). "La base estructural para el reconocimiento de la histona H4 acetilada por el bromodominio de la histona acetiltransferasa gcn5p" . EMBO J . 19 (22): 6141–9. doi : 10.1093 / emboj / 19.22.6141 . PMC  305837 . PMID  11080160 .
2. Ntranos, Aquiles; Casaccia, Patrizia (2016). "Bromodomains: traducción de las palabras de acetilación de lisina en reparación y lesión de mielina" . Cartas de neurociencia . 625 : 4-10. doi : 10.1016 / j.neulet.2015.10.015 . PMC 4841751 . PMID 26472704 .  
3. Zeng L, Zhou MM (febrero de 2002). "Bromodominio: un dominio de unión de acetil-lisina" . FEBS Lett . 513 (1): 124–8. doi : 10.1016 / S0014-5793 (01) 03309-9 . PMID 11911891 . S2CID 29706103 .  
4. Tamkun JW, Deuring R, Scott MP, Kissinger M, Pattatucci AM, Kaufman TC, Kennison JA (febrero de 1992). "brahma: un regulador de genes homeóticos de Drosophila relacionados estructuralmente con el activador transcripcional de levadura SNF2 / SWI2". Celular . 68 (3): 561–72. doi : 10.1016 / 0092-8674 (92) 90191-E . PMID 1346755 . S2CID 27726226 .  
5. Ren, C; Zeng, L; Zhou, MM (2016). "Preparación, análisis bioquímico y determinación de la estructura del bromodominio, un dominio de unión de acetil-lisina". Métodos en enzimología . 573 : 321–43. doi : 10.1016 / bs.mie.2016.01.018 . ISBN 9780128053652. PMID  27372760 .
6. Filippakopoulos, Panagis (2012). "Reconocimiento de histonas y análisis estructural a gran escala de la familia de bromodominios humanos" . Celular . 149 (1): 214-231. doi : 10.1016 / j.cell.2012.02.013 . PMC 3326523 . PMID 22464331 .  
7. Dhalluin, C; Carlson, JE; Zeng, L; Él, C; Aggarwal, AK; Zhou, MM; Zhou, Ming-Ming (1999). "Estructura y ligando de un bromodominio acetiltransferasa de histona". Naturaleza . 399 (6735): 491–6. doi : 10.1038 / 20974 . PMID 10365964 . S2CID 1210925 .  
8. Santillán, DA; Theisler, CM; Ryan, AS; Popovic, R; Stuart, T; Zhou, MM; Alkan, S; Zeleznik-Le, Nueva Jersey (2006). "Las especificidades del dominio de bromodominio y acetiltransferasa de histona controlan el fenotipo de leucemia de linaje mixto" . Investigación del cáncer . 66 (20): 10032–9. doi : 10.1158 / 0008-5472.CAN-06-2597 . PMID 17047066 . 
9. Hay, DA; Fedorov, O; Martin, S; Singleton, DC; Tallant, C; Wells, C; Picaud, S; Philpott, M; Monteiro, OP; Rogers, CM; Conway, SJ; Rooney, TP; Tumber, A; Yapp, C; Filippakopoulos, P; Bunnage, ME; Müller, S; Knapp, S; Schofield, CJ ; Brennan, PE (2014). "Descubrimiento y optimización de ligandos de molécula pequeña para los bromodominios CBP / p300" . Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 136 (26): 9308-19. doi : 10.1021 / ja412434f . PMC 4183655 . PMID 24946055 .  
10. Jung, Marie; Gelato, Kathy A; Fernández-Montalván, Amaury; Siegel, Stephan; Haendler, Bernard (16 de junio de 2015). "Dirigirse a los bromodomios BET para el tratamiento del cáncer". Epigenómica . 7 (3): 487–501. doi : 10.2217 / epi.14.91 . PMID 26077433 . 
11. Da Costa, D .; Agathanggelou, A .; Perry, T .; Weston, V .; Petermann, E .; Zlatanou, A .; Oldreive, C .; Wei, W .; Stewart, G. (19 de julio de 2013). "Inhibición de BET como enfoque terapéutico único o combinado en la leucemia linfoblástica aguda precursora B pediátrica primaria" . Revista de cáncer de sangre . 3 (7): e126. doi : 10.1038 / bcj.2013.24 . PMC 3730202 . PMID 23872705 .  
12. Gacias, Mar; Gerona-Navarro, Guillermo; Plotnikov, Alexander N .; Zhang, Guangtao; Zeng, Lei; Kaur, Jasbir; Moy, Gregory; Rusinova, Elena; Rodríguez, Yoel (2014). "La modulación química selectiva de la transcripción genética favorece la progresión del linaje de oligodendrocitos" . Química y Biología . 21 (7): 841–854. doi : 10.1016 / j.chembiol.2014.05.009 . ISSN 1074-5521 . PMC 4104156 . PMID 24954007 .   
13. Shi, Junwei (2014). "Los mecanismos detrás de la actividad terapéutica de la inhibición del bromodominio BET" . Célula molecular . 54 (5): 728–736. doi : 10.1016 / j.molcel.2014.05.016 . PMC 4236231 . PMID 24905006 .  
14. Clark, PG; Vieira, LC; Tallant, C; Fedorov, O; Singleton, DC; Rogers, CM; Monteiro, OP; Bennett, JM; Baronio, R; Müller, S; Daniels, DL; Méndez, J; Knapp, S; Brennan, PE; Dixon, DJ (2015). "LP99: descubrimiento y síntesis del primer inhibidor de bromodominio selectivo BRD7 / 9" . Angewandte Chemie International Edition . 54 (21): 6217–21. doi : 10.1002 / anie.201501394 . PMC 4449114 . PMID 25864491 .  
15. Theodoulou, NH; Bamborough, P; Bannister, AJ; Becher, yo; Bit, RA; Che, KH; Chung, CW; Dittmann, A; Drewes, G; Drewry, DH; Gordon, L; Grandi, P; Leveridge, M; Lindon, M; Michon, AM; Molnar, J; Robson, SC; Tomkinson, Carolina del Norte; Kouzarides, T; Prinjha, RK; Humphreys, PG (2015). "El descubrimiento de I-BRD9, una sonda química activa de células selectivas para la inhibición de la proteína 9 que contiene bromodominio" . Revista de Química Medicinal . 59 (4): 1425–39. doi : 10.1021 / acs.jmedchem.5b00256 . PMC 7354103 . PMID 25856009 .