Cecropina
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Familia de cecropina
2IGR.pdb.png
2IGR?
Identificadores
SímboloCecropina
PfamPF00272
InterProIPR000875
PROSITEPDOC00241
SCOP21f0d / SCOPe / SUPFAM
TCDB1.C.17
Superfamilia OPM151
Proteína OPM1d9j
Estructuras proteicas disponibles:
Pfam  estructuras / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumresumen de estructura

Las cecropinas son péptidos antimicrobianos . [1] [2] Se aislaron por primera vez de la hemolinfa de Hyalophora cecropia , de donde se derivó el término cecropina. Las cecropinas lisan las membranas celulares bacterianas; también inhiben la captación de prolina y provocan fugas en las membranas.

Las cecropinas [3] [4] [5] constituyen una parte principal del sistema inmunológico innato de los insectos . Las cecropinas son proteínas pequeñas de entre 31 y 37 aminoácidos de longitud y son activas tanto contra bacterias grampositivas como gramnegativas . Las cecropinas aisladas de insectos distintos de Hyalophora cecropia (polilla Cecropia) han recibido varios nombres, como bactericidina, lepidopterina y sarcotoxina . Todos estos péptidos están relacionados estructuralmente.

Miembros

Los miembros incluyen:

Cecropina A
Secuencia de péptidos (KWKLFKKIEKVGQNIRDGIIKAGPAVAVVGQATQIAK). La estructura secundaria incluye dos hélices α . [6] : 4.2 A bajas proporciones de péptido a lípido se forman canales iónicos , a altas proporciones de péptido a lípido se forman poros. [7]
Cecropina B
Secuencia de péptidos (KWKVFKKIEKMGRNIRNGIVKAGPAIAVLGEAKAL). La estructura secundaria incluye dos hélices α. [6] : 4.2
CECD
de Aedes aegypti (mosquito de la fiebre amarilla). [8]
Papiliocina
de Papilio xuthus (una mariposa) [8]
Cecropina P1
Secuencia de péptidos (SWLSKTAKKLENSAKKRISEGIAIAIQGGPR). También pertenece a esta familia un péptido antibacteriano de Ascaris suum , un nematodo parásito que reside en el intestino del cerdo.

Derivados

Un derivado de la cecropina B es un polipéptido anticáncer (L). La estructura se compone principalmente de hélices alfa, determinadas por RMN en solución. Peso molecular de la proteína = 4203,4 g / mol. [9]

Algunas de las cecropinas (por ejemplo, cecropina A y cecropina B) tienen propiedades anticancerígenas y se denominan péptidos anticancerígenos (ACP). [6] : Se han estudiado 3 ACP híbridos basados ​​en cecropina A para determinar sus propiedades anticancerígenas. [6] : 7.1

Propiedades anticáncer

Las actividades anticancerígenas de cecropina B, cecropina P1 y Shiva-1 se demostraron por primera vez con estudios in vitro de líneas celulares de leucemia y linfoma de mamíferos, donde las células eran sensibles a concentraciones de péptidos del orden de 10-6 M. [10] Dos fármacos múltiples Las líneas celulares resistentes de cáncer de mama y de ovario también mostraron sensibilidad a los péptidos. [10] Además, se informa que la actividad anticancerosa de los péptidos se completa dentro de una hora de tratamiento. [10] Los estudios in vivo de células de adenocarcinoma de colon ascítico murino mostraron una tendencia similar, donde los ratones tratados con cecropina B exhibieron un mayor tiempo de supervivencia en comparación con los ratones no tratados. [10]Los estudios estructurales de la cecropina B y su derivado cecropina B3 mostraron que la actividad anticancerígena surge de la capacidad de los péptidos antimicrobianos para formar poros en las membranas de las células del carcinoma de estómago. [6] [11] La medición de corrientes eléctricas en las superficies celulares mostró que la cecropina B, pero no la cecropina B3, induce corrientes hacia el exterior indicativas de la formación de poros. [11] Además, la cecropina B3 carece de un grupo anfipático presente en la cecropina B, lo que sugiere que este grupo anfipático es necesario para que la cecropina B se inserte en las membranas celulares y forme poros. [11] La cecropina B tiene una fuerte actividad sobre las bacterias y las células cancerosas, mientras que la B3 tiene poco efecto sobre ambas. [11]En particular, otro derivado, la cecropina B1, tiene dos regiones anfipáticas y exhibe una potente actividad contra las líneas celulares de leucemia humana a concentraciones que no afectan a los fibroblastos normales ni a los glóbulos rojos. [6]

Diferentes cecropinas actúan sobre diferentes tipos de células cancerosas humanas y muestran actividad en concentraciones que no son dañinas para las células normales. Por ejemplo, un estudio reciente de las cecropinas A y B demostró una fuerte actividad citotóxica contra cuatro líneas celulares de cáncer de vejiga, mientras que los fibroblastos murinos y humanos benignos no fueron susceptibles a la cecropina A o B. [12] Se ha demostrado que las cecropinas de muchas especies de insectos son activo contra una amplia gama de líneas celulares de cáncer humano. Por ejemplo, se ha demostrado que Mdcec, una cecropina procedente de la mosca doméstica común, tiene un efecto antiproliferativo sobre la línea celular de carcinoma hepatocelular humano BEL-7402 sin afectar a las células hepáticas normales. [13]Los experimentos de citometría de flujo y RT-PCR revelaron que el tratamiento con Mdcec aumentó la expresión de genes proapoptóticos como la caspasa-3, lo que conduce a la muerte de las células cancerosas. [13] Estos mismos genes no mostraron cambios de expresión significativos en las células sanas tras el tratamiento con Mdcec. [13] Esto sugiere un grado de especificidad que es prometedor para el desarrollo de nuevas terapias contra el cáncer.

Para respaldar aún más la eficacia terapéutica, un estudio de la cecropina A afirmó que la cecropina A lisa selectivamente las células leucémicas mientras ejerce poco efecto sobre los linfocitos normales. [14] En el mismo estudio, los fármacos de quimioterapia citarabina y 5-fluorouracilo se sinergizan con cecropina A in vitro para mejorar los efectos citotóxicos sobre las células leucémicas. [14] Esto indica un potencial para la aplicación terapéutica de péptidos antimicrobianos en el cáncer, donde el tratamiento con cecropinas podría reducir la dosis requerida de fármacos de quimioterapia, reduciendo los efectos secundarios indeseables. Los principales desafíos para el uso de cecropinas como agentes terapéuticos contra el cáncer son la administración de péptidos a las células tumorales. [6] [15]Es necesaria la administración repetida de péptidos para mantener los niveles sistémicos de cecropinas en concentraciones suficientes para la actividad anticancerígena. [6] [15] Esta necesidad de administración repetida complica los posibles planes de tratamiento. Una alternativa propuesta sugiere el uso de terapia génica para introducir genes de cecropina en las células cancerosas. [6] [15] Un estudio en el que se expresaron genes de cecropina en una línea celular de carcinoma de vejiga humano mostró que las células tumorales que llevan genes de cecropina tienen una tumorigenicidad reducida, hasta la pérdida completa de la tumorigenicidad en algunos clones celulares. [15]

Estudios más recientes han identificado nuevas cecropinas, que pueden resultar útiles en el desarrollo de terapias contra el cáncer. Por ejemplo, los análisis del genoma y del transcriptoma del gusano del cogollo del abeto Choristoneura fumiferana dieron como resultado la identificación de nuevas cecropinas que difieren de las cecropinas caracterizadas previamente en que están cargadas negativamente, en lugar de cargadas positivamente. [16] Un motivo similar a BH3 (secuencia de aminoácidos G- [KQR] - [HKQNR] - [IV] - [KQR]) está presente tanto en cecropinas aniónicas como catiónicas, y el análisis sugiere que este motivo puede interactuar con Bcl- 2, una proteína implicada en la apoptosis. [16] Un estudio más a fondo de la estructura de la cecropina y las propiedades anticancerígenas puede informar el diseño de nuevas terapias contra el cáncer.

Propiedades antibiofilm

Cecropina A puede destruir planctónicas y sésiles biofilm -Formar uropatógenos E. coli células (UPEC) , ya sea solo o cuando se combina con el antibiótico ácido nalidíxico , despejando sinérgicamente la infección in vivo (en el insecto huésped Galleria mellonella ) sin citotoxicidad desviado. El mecanismo de acción de múltiples objetivos implica la permeabilización de la membrana externa seguida de la ruptura de la biopelícula desencadenada por la inhibición de la actividad de la bomba de salida y las interacciones con los ácidos nucleicos extracelulares e intracelulares. [17]

Referencias

  1. ^ Cecropinas en la Biblioteca Nacional de Medicina de EE Medical Subject Headings (MeSH)
  2. ^ Lauwers A, Twyffels L, Soin R, Wauquier C, Kruys V, Gueydan C (marzo de 2009). "Regulación postranscripcional de genes que codifican péptidos antimicrobianos en Drosophila" . La revista de química biológica . 284 (13): 8973–83. doi : 10.1074 / jbc.M806778200 . PMC  2659254 . PMID  19176529 .
  3. ^ Boman HG, Hultmark D (1987). "Inmunidad libre de células en insectos". Revisión anual de microbiología . 41 : 103-26. doi : 10.1146 / annurev.mi.41.100187.000535 . PMID 3318666 . 
  4. ^ Boman HG (abril de 1991). "Péptidos antibacterianos: componentes clave necesarios en la inmunidad". Celular . 65 (2): 205–7. doi : 10.1016 / 0092-8674 (91) 90154-Q . PMID 2015623 . S2CID 42206617 .  
  5. ^ Boman HG, Faye I, Gudmundsson GH, Lee JY, Lidholm DA (octubre de 1991). "Inmunidad libre de células en Cecropia. Un sistema modelo para proteínas antibacterianas". Revista europea de bioquímica . 201 (1): 23–31. doi : 10.1111 / j.1432-1033.1991.tb16252.x . PMID 1915368 . 
  6. ↑ a b c d e f g h i Hoskin DW, Ramamoorthy A (febrero de 2008). "Estudios sobre actividades anticancerígenas de péptidos antimicrobianos" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranas . 1778 (2): 357–75. doi : 10.1016 / j.bbamem.2007.11.008 . PMC 2238813 . PMID 18078805 .  
  7. ^ Silvestro LS (enero de 2000). Función y estructura de la cecropina A (tesis doctoral). Universidad de Pennsylvania.
  8. ^ a b familia de cecropinas OPM
  9. ^ PDB : 2IGR ; Wu JM, Jan PS, Yu HC, Haung HY, Fang HJ, Chang YI, et al. (Mayo de 2009). "Estructura y función de un péptido anticáncer personalizado, CB1a". Péptidos . 30 (5): 839–48. doi : 10.1016 / j.peptides.2009.02.004 . PMID 19428759 . S2CID 32115657 .  
  10. ↑ a b c d Moore AJ, Devine DA, Bibby MC (1994). "Actividad anticáncer experimental preliminar de las cecropinas". Investigación de péptidos . 7 (5): 265–9. PMID 7849420 . 
  11. ^ a b c d Ye JS, Zheng XJ, Leung KW, Chen HM, Sheu FS (agosto de 2004). "Inducción de poros similares a canales de iones transitorios en una célula cancerosa por péptido antibiótico". Revista de bioquímica . 136 (2): 255–9. doi : 10.1093 / jb / mvh114 . PMID 15496597 . 
  12. ^ Suttmann H, Retz M, Paulsen F, Harder J, Zwergel U, Kamradt J, et al. (Marzo de 2008). "Los péptidos antimicrobianos de la familia Cecropin muestran una potente actividad antitumoral contra las células cancerosas de vejiga" . Urología BMC . 8 : 5. doi : 10.1186 / 1471-2490-8-5 . PMC 2276511 . PMID 18315881 .  
  13. ^ a b c Jin X, Mei H, Li X, Ma Y, Zeng AH, Wang Y, et al. (Abril de 2010). "Actividad inductora de apoptosis del péptido antimicrobiano cecropina de Musca domestica en la línea celular de carcinoma hepatocelular humano BEL-7402 y el posible mecanismo" . Acta Biochimica et Biophysica Sinica . 42 (4): 259–65. doi : 10.1093 / abbs / gmq021 . PMID 20383464 . 
  14. ↑ a b Hui L, Leung K, Chen HM (2002). "Los efectos combinados del péptido cecropina A antibacteriano y agentes anticancerígenos en las células de leucemia". Investigación contra el cáncer . 22 (5): 2811–6. PMID 12530001 . 
  15. ↑ a b c d Winder D, Günzburg WH, Erfle V, Salmons B (enero de 1998). "La expresión de péptidos antimicrobianos tiene un efecto antitumoral en las células humanas". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 242 (3): 608-12. doi : 10.1006 / bbrc.1997.8014 . PMID 9464264 . 
  16. ↑ a b Maaroufi H, Cusson M, Levesque RC (25 de abril de 2018). "Las nuevas cecropinas aniónicas del gusano de la picea presentan un extremo C de ácido poli-L-aspártico". bioRxiv : 307702. doi : 10.1101 / 307702 . S2CID 90706651 . 
  17. ^ Kalsy M, Tonk M, Hardt M, Dobrindt U, Zdybicka-Barabas A, Cytrynska M, Vilcinskas A, Mukherjee K (2020). "El insecto péptido antimicrobiano cecropina A interrumpe las biopelículas de Escherichia coli uropatógenas" . NPJ Biofilms and Microbiomes . 6 (1): 6. doi : 10.1038 / s41522-020-0116-3 . PMC 7016129 . PMID 32051417 .  >

Otras lecturas

  • Hoskin 2008 (arriba) sección 4.2

enlaces externos

  • Cecropinas. OPM
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