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Ácido micofenólico
Mycophenolicacid.svg
Bola y palo de ácido micofenólico.png
Datos clinicos
Pronunciación/ ˌ m aɪ k oʊ f ɪ n ɒ l ɪ k /
Nombres comercialesCellCept, Myfortic, otros
Otros nombresMicofenolato de sodio, Micofenolato de mofetilo ( AAN AU ), Micofenolato de mofetilo ( USAN EE . UU. )
AHFS / Drugs.comMonografía
MedlinePlusa601081
Datos de licencia
Categoría de embarazo
Vías de administraciónPor vía oral , intravenosa [2]
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad72% (sodio),
94% (mofetil) [8]
Enlace proteico82–97% [8]
MetabolismoHígado [8]
Vida media de eliminación17,9 ± 6,5 horas [8]
ExcreciónOrina (93%),
heces (6%) [8]
Identificadores
  • Ácido (4 E ) -6- (4-hidroxi-6-metoxi-7-metil-3-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il) -4-metilhex-4-enoico
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CHEBI
CHEMBL
Tablero CompTox ( EPA )
Tarjeta de información ECHA100.041.912 Edita esto en Wikidata
Datos químicos y físicos
FórmulaC 17 H 20 O 6
Masa molar320,341  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
Sonrisas
  • O = C1OCc2c1c (O) c (c (OC) c2C) C \ C = C (/ C) CCC (= O) O
InChI
  • EnChI = 1S / C17H20O6 / c1-9 (5-7-13 (18) 19) 4-6-11-15 (20) 14-12 (8-23-17 (14) 21) 10 (2) 16 ( 11) 22-3 / h4,20H, 5-8H2,1-3H3, (H, 18,19) / b9-4 + chequeY
  • Clave: HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N chequeY
 ☒nortechequeY (¿qué es esto?) (verificar)  

El ácido micofenólico ( MPA ) es un medicamento inmunosupresor que se usa para prevenir el rechazo después del trasplante de órganos y para tratar afecciones autoinmunes como la enfermedad de Crohn y el lupus . [9] [10] Específicamente, se usa después de un trasplante de riñón , corazón e hígado . [10] Puede administrarse por vía oral o mediante inyección en una vena. [10] Viene en forma de micofenolato de sodio y micofenolato de mofetilo . [10]

Los efectos secundarios comunes incluyen náuseas, infecciones y diarrea. [10] Otros efectos secundarios graves incluyen un mayor riesgo de cáncer , leucoencefalopatía multifocal progresiva , anemia y hemorragia gastrointestinal . [10] El uso durante el embarazo puede dañar al bebé. [10] Funciona bloqueando la inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), que los linfocitos necesitan para producir guanosina . [10]

El ácido micofenólico fue descubierto inicialmente por el italiano Bartolomeo Gosio en 1893. [11] [12] Fue redescubierto en 1945 y 1968. [12] Fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 1995 tras el descubrimiento de sus propiedades inmunosupresoras en la Década de 1990. [10] [11] Está disponible como medicamento genérico . [13] En 2017, fue el medicamento 254 más recetado en los Estados Unidos, con más de un millón de recetas. [14] [15]

Usos médicos [ editar ]

Trasplante de órganos [ editar ]

El micofenolato se usa para la prevención del rechazo de órganos trasplantados . El micofenolato de mofetilo está indicado para la prevención del rechazo de trasplantes de órganos en adultos y el rechazo de trasplantes de riñón en niños mayores de 2 años; mientras que el micofenolato de sodio está indicado para la prevención del rechazo del trasplante de riñón en adultos. El micofenolato de sodio también se ha utilizado para la prevención del rechazo en trasplantes de hígado , corazón o pulmón en niños mayores de dos años. [dieciséis]

Enfermedad autoinmune [ editar ]

El micofenolato se utiliza cada vez más como un tratamiento ahorrador de esteroides en enfermedades autoinmunes y trastornos inmunomediados similares que incluyen enfermedad de Behçet , pénfigo vulgar , nefropatía por inmunoglobulina A, vasculitis de vasos pequeños y psoriasis . [17] También se usa para la fibrosis retroperitoneal junto con otros medicamentos. [18] Específicamente, también se ha utilizado para la psoriasis que no se puede tratar con otros métodos. [19]

Su aplicación cada vez mayor en el tratamiento de la nefritis lúpica ha demostrado una respuesta completa más frecuente y complicaciones menos frecuentes [17] en comparación con la terapia en bolo de ciclofosfamida , un régimen con riesgo de supresión de la médula ósea, infertilidad y malignidad. [9] El trabajo adicional que abordó la terapia de mantenimiento demostró que el micofenolato es superior a la ciclofosfamida, nuevamente en términos de respuesta y efectos secundarios. [9] [20] Walsh propuso que el micofenolato debe considerarse como una terapia de inducción de primera línea para el tratamiento de la nefritis lúpica en personas sin disfunción renal. [21]

Comparación con otros agentes [ editar ]

En comparación con la azatioprina , tiene una mayor incidencia de diarrea y no hay diferencia en el riesgo de ninguno de los otros efectos secundarios. [22] El ácido micofenólico es 15 veces más caro que la azatioprina. [23] La función exacta del micofenolato frente a la azatioprina aún no se ha establecido de manera concluyente.

Efectos adversos [ editar ]

Las reacciones adversas comunes a los medicamentos (≥1% de las personas) incluyen diarrea, náuseas, vómitos, dolor en las articulaciones; infecciones, leucopenia o anemia reflejan la naturaleza inmunosupresora y mielosupresora del fármaco. El micofenolato de sodio también se asocia comúnmente con fatiga, dolor de cabeza, tos y / o problemas respiratorios. La administración intravenosa (IV) de micofenolato de mofetilo también se asocia comúnmente con tromboflebitis y trombosis . Los efectos adversos poco frecuentes (0,1 a 1% de las personas) incluyen esofagitis , gastritis , hemorragia del tracto gastrointestinal y / o citomegalovirus invasivo(CMV). [16] Más raramente, se presenta fibrosis pulmonar o diversas neoplasias : melanoma, linfoma, otras neoplasias malignas que tienen una incidencia de 1 en 20 a 1 en 200, según el tipo, siendo la neoplasia en la piel el sitio más común. [24] [25] [ no lo suficientemente específico para verificar ] También se notificaron varios casos de aplasia pura de glóbulos rojos (PRCA). [26]

La Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU . (FDA) emitió una alerta de que las personas tienen un mayor riesgo de infecciones oportunistas , como la activación de infecciones virales latentes, como el herpes zóster , otras infecciones por herpes , citomegalovirus y nefropatía asociada al virus BK . Además, la FDA está investigando [ ¿cuándo? ] 16 personas que desarrollaron una enfermedad neurológica poco común mientras tomaban el medicamento. Ésta es una infección viral conocida como leucoencefalopatía multifocal progresiva ; ataca el cerebro y suele ser mortal. [27]

Embarazo [ editar ]

El ácido micofenólico se asocia con abortos espontáneos y malformaciones congénitas cuando se usa durante el embarazo y las mujeres que intentan quedar embarazadas deben evitarlo siempre que sea posible. [28] [29]

Análisis de sangre [ editar ]

Entre los efectos más comunes de este fármaco se encuentra el aumento de los niveles de colesterol en sangre. Pueden ocurrir otros cambios en la química sanguínea, como hipomagnesemia , hipocalcemia , hiperpotasemia y un aumento del nitrógeno ureico en sangre (BUN). [2] [30]

Mecanismo de acción [ editar ]

Las purinas (incluidos los nucleótidos guanosina y adenosina ) pueden sintetizarse de novo utilizando ribosa 5-fosfato o pueden recuperarse de los nucleótidos libres. El ácido micofenólico es un inhibidor potente, reversible y no competitivo de la inosina-5'-monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), una enzima esencial para la síntesis de novo de guanosina-5'-monofosfato (GMP) a partir de inosina-5'-monofosfato ( DIABLILLO). [31] La inhibición de IMPDH afecta particularmente a los linfocitos, ya que dependen casi exclusivamente de la síntesis de novo de purinas.[32] En contraste, muchos otros tipos de células usan ambas vías, y algunas células, como las neuronas diferenciadas terminalmente, dependen completamente del rescate de nucleótidos de purina. [33] Por lo tanto, el uso de cables de ácido micofenólico a una inhibición relativamente selectivo de la replicación del ADN en las células T y las células B .

Farmacología [ editar ]

El micofenolato puede derivarse de los hongos Penicillium stoloniferum , P. brevicompactum y P. echinulatum . [34] El micofenolato de mofetilo se metaboliza en el hígado a la fracción activa de ácido micofenólico. Es reversible inhibe la inosina monofosfato deshidrogenasa , [35] la enzima que controla la tasa de síntesis de monofosfato de guanina en el de novo vía de purina de síntesis utilizado en la proliferación de B y T linfocitos . [36]Otras células recuperan las purinas a través de una vía de rescate separada y, por lo tanto, pueden escapar del efecto. [2]

El micofenolato es potente y, en muchos contextos, puede usarse en lugar de la azatioprina antiproliferativa más antigua . [37] Por lo general, se usa como parte de un régimen de inmunosupresores de tres compuestos, que también incluye un inhibidor de la calcineurina ( ciclosporina o tacrolimus ) y un glucocorticoide (por ejemplo, dexametasona o prednisona ). [38]

Química [ editar ]

Micofenolato de mofetilo, una forma de profármaco de ácido micofenólico utilizado en medicina

El micofenolato de mofetilo es el éster morfolino- etílico del ácido micofenólico; el éster enmascara el grupo carboxilo . [39] Se informa que el micofenolato de mofetilo tiene valores de pKa de 5,6 para el grupo morfolino y de 8,5 para el grupo fenólico.

Historia [ editar ]

El ácido micofenólico fue descubierto por el científico médico italiano Bartolomeo Gosio . Gosio recogió un hongo del maíz estropeado y lo llamó Penicillium glaucum . (La especie ahora se llama P. brevicompactum .) En 1893 descubrió que el hongo tenía actividad antibacteriana. En 1896 aisló cristales del compuesto, que demostró con éxito como compuesto antibacteriano activo contra la bacteria del ántrax . [19] Este fue el primer antibiótico que se aisló en forma pura y cristalina. Pero el descubrimiento fue olvidado. [40]Fue redescubierto por dos científicos estadounidenses CL Alsberg y OM Black en 1912, y le dieron el nombre de ácido micofenólico. Finalmente se demostró que el compuesto tiene actividades antivirales, antifúngicas, antibacterianas, anticancerígenas y antipsoriasis. [41] Aunque no se comercializa como antibiótico debido a sus efectos adversos, su compuesto modificado (derivado de éster) es un fármaco inmunosupresor aprobado en trasplantes de riñón, corazón e hígado, y se comercializa con las marcas CellCept (micofenolato de mofetilo de Roche ). y Myfortic (micofenolato de sodio de Novartis ). [42]

Cellcept fue desarrollado por un genetista sudafricano Anthony Allison y su esposa Elsie M. Eugui. En la década de 1970, mientras trabajaba en el Medical Research Council , Allison investigó las causas bioquímicas de la deficiencia inmunológica en los niños. Descubrió la vía metabólica que involucra una enzima, la inosina monofosfato deshidrogenasa , que es responsable de la respuesta inmune indeseable en enfermedades autoinmunes , así como del rechazo inmune en el trasplante de órganos.. Concibió la idea de que si se descubría una molécula que pudiera bloquear la enzima, se convertiría en un fármaco inmunosupresor que podría usarse para enfermedades autoinmunes y en el trasplante de órganos. En 1981 decidió apostar por el descubrimiento de medicamentos y se acercó a varias compañías farmacéuticas, que lo rechazaron una por una porque no tenía conocimientos básicos sobre investigación de medicamentos. Sin embargo, a Syntex le gustaron sus planes y le pidió que se uniera a la empresa con su esposa. [43] Se convirtió en vicepresidente de investigación. En uno de sus experimentos, los Allison utilizaron un compuesto antibacteriano, micofenolato de mofetilo, que se abandonó en su uso clínico debido a sus efectos adversos. Descubrieron que el compuesto tenía actividad inmunosupresora. [44] [45]Sintetizaron una variante química para aumentar la actividad y reducir los efectos adversos. [46] [47] [48] [49] [50] Posteriormente demostraron que era útil en el trasplante de órganos en ratas experimentales. [51] [52] Después de ensayos clínicos exitosos, [53] el compuesto fue aprobado para su uso en trasplantes de riñón por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos el 3 de mayo de 1995, [54] y se vendió bajo la marca CellCept. [55] [56] Fue aprobado para su uso en la Unión Europea en febrero de 1996. [7]

Nombres [ editar ]

Inicialmente se introdujo como el profármaco micofenolato mofetilo (MMF, nombre comercial CellCept) para mejorar la biodisponibilidad oral . También se ha introducido la sal micofenolato de sodio. El micofenolato de sodio con recubrimiento entérico (EC-MPS) es una formulación alternativa de MPA.

MMF y EC-MPS parecen ser iguales en beneficios y seguridad. [57]

Investigación [ editar ]

El micofenolato de mofetilo está comenzando a utilizarse en el tratamiento de trastornos autoinmunes como la púrpura trombocitopénica idiopática (PTI), el lupus eritematoso sistémico (LES), la esclerodermia (esclerosis sistémica o ES) y el pénfigo vulgar (PV) con éxito en algunos pacientes. . [58]

Actualmente también se utiliza como terapia a largo plazo para mantener la remisión de la granulomatosis con poliangeítis , aunque hasta ahora, los estudios lo han encontrado inferior a la azatioprina . [ cita requerida ] Se ha descubierto que una combinación de micofenolato y ribavirina detiene la infección y la replicación del virus del dengue in vitro . [59] [60] También ha mostrado una actividad antiviral prometedora contra MERS , especialmente en combinación con interferón . [61]

Los datos preliminares sugieren que el micofenolato de mofetilo podría tener beneficios en personas con esclerosis múltiple. Sin embargo, la evidencia es insuficiente para determinar los efectos como tratamiento complementario del interferón beta-1a en pacientes con EMRR. [62]

Referencias [ editar ]

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Enlaces externos [ editar ]

  • "Ácido micofenólico" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • "Micofenolato de mofetilo" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • "Micofenolato de sodio" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.