La N -formilmetionil-leucil-fenilalanina ( fMLF , fMLP o N -formil-met-leu-phe ) es un tripéptido formilado en N y ,en ocasiones, simplemente denominado péptido quimiotáctico , es un potente factor quimiotáctico de leucocitos polimorfonucleares (PMN)y también es unactivador de macrófagos . [2]
fMLF es el representante prototípico de la familia de factores quimiotácticos de oligopéptidos N -formilados . Se sabe que estos oligopéptidos son, o imitan las acciones de, los oligopéptidos de N -formilo que son (a) liberados por las bacterias del tejido, (b) atraen y activan los leucocitos sanguíneos circulantes al unirse a receptores específicos acoplados a proteínas G en estas células, y (c) dirigir así la respuesta inflamatoria a los sitios de invasión bacteriana. fMLF está involucrado en el mecanismo de inmunidad innata para la defensa del huésped contra patógenos .
fMLF condujo al primer descubrimiento de un receptor leucocitario para un factor quimiotáctico, definió tres tipos diferentes de receptores fMLF que tienen efectos complementarios y/o opuestos en las respuestas inflamatorias, así como muchas otras actividades, y ayudó a definir los mecanismos de acoplamiento estímulo-respuesta por los cuales diversos factores quimiotácticos y sus receptores acoplados a proteínas G inducen la función celular.
En 1887, Élie Metchnikoff observó que los leucocitos aislados de la sangre de varios animales se sentían atraídos por ciertas bacterias. [3] Pronto se propuso que esta atracción se debía a los elementos solubles liberados por las bacterias [4] (ver Harris [5] para una revisión de esta área hasta 1953). Peter Ward, Elmer Becker, Henry Showell y sus colegas demostraron que estos elementos fueron producidos por una variedad de bacterias grampositivas y gramnegativas en crecimiento y que tenían un peso molecular bajo , es decir, por debajo de 3600 Dalton (unidades) . [6] [7] [8] Otros estudios realizados por Schiffmann y los colegios encontraron que los cultivos de Escherichia coli en crecimiento liberaron oligopéptidos de entre 150 y 1500 daltons que parecían tener un grupo de ácido carboxílico libre pero no un grupo de amina libre . [9]
Dadas estas pistas y el conocimiento de que las bacterias transcriben (consulte Transcripción (genética) ) proteínas a partir de N -formilmetionina , mientras que las células eucariotas en su mayoría inician la síntesis de proteínas con metionina no formilada, Schiffmann, Corcoran y Wahl teorizaron y luego demostraron que N -formil-metionina y una serie de dipéptidos y tripéptidos de N -formil-metionilo estimularon la quimiotaxis de neutrófilos aislados de exudados peritoneales de conejo así como de macrófagos aislados de exudados peritoneales de cobayos. [10] En estudios posteriores de varios oligopéptidos N -formilados, fMLF demostró ser el más potente para estimular la quimiotaxis de neutrófilos en conejos.[7] Se descubrió que fMLF y una muestra de otros oligopéptidos de N -formilo menos potentes estimulan una amplia gama de funciones de neutrófilos de conejo, como: la autoagregación transitoria de estas células en suspensión [11] y la caída igualmente transitoria en neutrófilos circulantes cuando se inyectan en venas de conejo (estas respuestas son el resultado de un aumento de la adhesividad de los neutrófilos entre sí y/o del endotelio vascular); [12] la liberación (ver desgranulación ) de enzimas unidas a gránulos intracelulares y otrasmoléculas citotóxicas antimicrobianas ; y la producción y liberación de especies reactivas de oxígeno citotóxicastales como Superóxido yperóxido de hidrógeno [7] [13] Todas estas respuestas son parte de la línea de defensa inicial del sistema inmunitario innato contra las invasiones bacterianas.