La reacción de Chichibabin (pronunciada '(chē') - chē-bā-bēn) es un método para producir derivados de 2-aminopiridina mediante la reacción de piridina con amida de sodio . Fue informado por Aleksei Chichibabin en 1914. [1] La siguiente es la forma general de la reacción general:
Reacción de chichibabin | |
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Lleva el nombre de | Aleksei Chichibabin |
Tipo de reacción | Reacción de sustitución |
Identificadores | |
ID de ontología RSC | RXNO: 0000527 |
La aminación directa de piridina con amida de sodio tiene lugar en amoníaco líquido . Siguiendo el mecanismo de eliminación de la adición, primero se añade un NH 2 - nucleófilo mientras sale un hidruro (H - ).
Ciganek describe un ejemplo de una reacción de Chichibabin intramolecular en la que un grupo nitrilo en un anillo condensado es la fuente de nitrógeno en la aminación. [2]
Mecanismo
Está ampliamente aceptado que el mecanismo de reacción de Chichibabin es una reacción de adición-eliminación que procede a través de un aducto σ ( aducto de Meisenheimer ) intermedio (la tercera estructura). [3] Primero, el grupo NH 2 - nucleófilo se suma al carbono del anillo δ + empujando electrones hacia el nitrógeno del anillo y formando el aducto σ aniónico, que se estabiliza con sodio. Los electrones del nitrógeno luego se empujan hacia el anillo formando un enlace C = N y expulsando un ion hidruro . El ion hidruro extrae un hidrógeno del nitrógeno cargado positivamente, formando hidrógeno gaseoso. El nitrógeno del anillo luego empuja a los electrones de regreso al anillo, recuperando la aromaticidad, el grupo NH ahora cargado negativamente extrae un protón del agua dando el producto.
El progreso de la reacción se puede medir mediante la formación de gas hidrógeno y el color rojo a partir de la formación de aductos σ. [3] La amida de sodio es un reactivo útil para la reacción de Chichibabin, pero su manipulación puede ser peligrosa y se recomienda precaución. [4]
- formación de σ-aducto ( aducto de Meisenheimer )
La evidencia indica que antes de la adición del grupo amino, el nitrógeno del anillo se absorbe en la superficie de la amida de sodio y el catión de sodio forma un complejo de coordinación. [3] Esto aumenta el δ + en el carbono α, por lo que se favorece la adición 1,2 de amida sódica sobre la adición 1,4. La proximidad del grupo amino al carbono α una vez que se forma el complejo de coordinación también hace que sea más probable que se produzca la adición 1,2.
Existen algunos datos que respaldan la transferencia de un solo electrón como la ruta propuesta para la formación de aductos σ. [3]
En la mayoría de los casos, el aducto σ aniónico es inestable, lo que hace que su formación sea el paso determinante de la velocidad. [3]
- Eliminación de iones hidruro
Además del mecanismo mostrado anteriormente, se han propuesto otras vías para el paso de eliminación. [3] El mecanismo anterior, la pérdida del ion hidruro seguida de la abstracción de un protón, está respaldado por el hecho de que el nucleófilo necesita al menos un átomo de hidrógeno para que prosiga la reacción. Otra vía competitiva podría ser la eliminación de hidruro de sodio para formar hidruro de sodio.
Factores que influyen en la reacción
Diferentes compuestos heterocíclicos de nitrógeno aromático pasan por la reacción de Chichibabin en cuestión de minutos y otros pueden llevar horas. Los factores que influyen en la velocidad de reacción incluyen:
- Basicidad : el rango ideal de pKa es 5-8 y la reacción no avanza o avanza mal fuera de este rango. La reacción ocurre más rápidamente en condiciones más básicas, pero solo hasta cierto punto porque cuando la densidad de electrones se acumula en el carbono α, lo hace menos electrófilo. La base más fuerte conocida por aminarse es la 4-dimetilaminopiridina (pKa 9.37). [3]
- δ + en α-carbono : para adiciones controladas cinéticamente, la tasa de aminación está relacionada con la magnitud de la carga positiva parcial en el carbono junto al nitrógeno del anillo. Para adiciones controladas termodinámicamente, la tasa de aminación está relacionada con la estabilidad del aducto σ. [3]
- Facilidad de eliminación de hidruros : el éxito de esta reacción también depende de la facilidad con la que el ion hidruro se retira y el anillo recupera la aromaticidad. La velocidad de aminación de tres azoles se produce de la siguiente manera: 1-metilbencimidazol> 1-metilnaft- [2,3-d] imidazol> 3-metilnaft [1,2-d] imidazol. [3] Dado que la adición del ión amida se realiza rápidamente con estos sustratos, las diferencias en las velocidades de reacción son probablemente su propensión a la eliminación de hidruros y la reformación de un anillo aromático. [3]
- Sustituyentes : los grupos sustractores de electrones inhiben la reacción de Chichibabin. Tres ideas propuestas de por qué esto es: (1) disminuyen la basicidad del nitrógeno del anillo y ralentizan la sorción en la amida de sodio, (2) estos grupos aceptores de electrones también pueden formar complejos con la amida de sodio y (3) para una sola amida de sodio. vía de transferencia de electrones, alterando la distribución de la densidad de espín del anión radical intermedio. [3]
Los sustratos con grupos σ-dimetoxi no se aminan porque forman un complejo estable con amida de sodio. [3]
Los grupos donantes de electrones también inhiben la reacción de Chichibabin debido a sus efectos desactivadores. [3]
- Benzo annelation : dado que el ion hidruro es un grupo saliente pobre, benzo annelation aumenta la reactividad del sustrato en la reacción de Chichibabin. Esto se demuestra por el hecho de que el 1-metilimidazol no funciona como sustrato, pero el 1-metilbencimidazol reacciona fácilmente. [3]
- Disolvente : la capacidad de formarse del aducto σ aniónico polar dependerá de la capacidad de solvatación y de la constante dieléctrica del disolvente. [3]
- Temperatura : la regla general en los disolventes apróticos (donde la formación de aductos σ es el paso que determina la velocidad) es ejecutar la reacción a la temperatura más baja para un buen desprendimiento de hidrógeno para evitar la descomposición que se produce a altas temperaturas.
Reacción secundaria
La dimerización es una reacción secundaria que puede ocurrir. Cuando se calienta en xileno y amida de sodio a presión atmosférica, el sustrato 4- terc- butilpiridina produce el 89% del producto dímero (4,4'-di- terc -butil-2,2'-bipiridina) y solo el 11% del producto de Chichibabin aminado (2-amino-4- terc- butilpiridina). [3] Cuando se somete a una presión de nitrógeno de 350 psi y las mismas condiciones, los rendimientos son 74% del producto de Chichibabin aminado y 26% del producto dímero. [3]
Ver también
Referencias
- ^ Chichibabin, AE; Zeide, OA (1914). "Nueva reacción de compuestos que contienen el núcleo de piridina". Zhur. Russ. Fiz. Khim. Obshch (J. Russ. Phys. Chem. Soc.) . 46 : 1216–36.
- ^ Ciganek, E. (1992). "Carbinaminas terciarias por adición de reactivos de organocerio a nitrilos y cetiminas". Revista de Química Orgánica . 57 (16): 4521–7. doi : 10.1021 / jo00042a037 .
- ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q McGill, C .; Rappa, A. (1988). "Avances en la reacción de Chichibabin". Avances en química heterocíclica . Avances en química heterocíclica. 44 : 1-79. doi : 10.1016 / s0065-2725 (08) 60261-5 . ISBN 9780120206445.
- ^ Shreve, enfermera titulada; Riechers, EH; Rubenkoenig, H .; Goodman, AH (1940). "Aminación en la serie heterocíclica por amida de sodio". Química Industrial y de Ingeniería . 32 (2): 173–8. doi : 10.1021 / ie50362a008 .