Auxiliar quiral
Un auxiliar quiral es un grupo o unidad estereogénica que se incorpora temporalmente a un compuesto orgánico para controlar el resultado estereoquímico de la síntesis. [1] [2] La quiralidad presente en el auxiliar puede sesgar la estereoselectividad de una o más reacciones posteriores. El auxiliar se puede recuperar normalmente para su uso futuro.
La mayoría de las moléculas biológicas y dianas farmacéuticas existen como uno de los dos posibles enantiómeros ; en consecuencia, las síntesis químicas de productos naturales y agentes farmacéuticos se diseñan con frecuencia para obtener el objetivo en forma enantioméricamente pura. [3] Los auxiliares quirales son una de las muchas estrategias disponibles para los químicos sintéticos para producir selectivamente el estereoisómero deseado de un compuesto dado. [4]
Los auxiliares quirales fueron introducidos por Elias James Corey en 1975 [5] con 8-fenilmentol quiral y por Barry Trost en 1980 con ácido mandélico quiral. El compuesto de mentol es difícil de preparar y, como alternativa, JK Whitesell introdujo el trans-2-fenil-1-ciclohexanol en 1985.
Síntesis asimétrica
Los auxiliares quirales se incorporan en rutas sintéticas para controlar la configuración absoluta de los centros estereogénicos. La síntesis de David A. Evans de la citovaricina macrólida, considerada un clásico, utiliza auxiliares quirales de oxazolidinona para una reacción de alquilación asimétrica y cuatro reacciones aldólicas asimétricas, estableciendo la estereoquímica absoluta de nueve estereocentros. [6]
Una típica transformación estereoselectiva guiada por un auxiliar implica tres pasos: primero, el auxiliar se acopla covalentemente al sustrato; en segundo lugar, el compuesto resultante sufre una o más transformaciones diastereoselectivas; y finalmente, el auxiliar se elimina en condiciones que no provoquen la racemización de los productos deseados. [4] El costo de emplear un auxiliar estequiométrico y la necesidad de gastar pasos sintéticos añadiendo y quitando el auxiliar hacen que este enfoque parezca ineficaz. Sin embargo, para muchas transformaciones, la única metodología estereoselectiva disponible se basa en auxiliares quirales. Además, las transformaciones con auxiliares quirales tienden a ser versátiles y muy bien estudiadas, lo que permite el acceso más eficiente en el tiempo a productos enantioméricamente puros. [2]
Además, [7] los productos de reacciones dirigidas por auxiliares son diastereómeros , lo que permite su fácil separación por métodos como la cromatografía en columna o la cristalización.
8-fenilmentol
En un ejemplo temprano del uso de un auxiliar quiral en síntesis asimétrica, EJ Corey y colaboradores llevaron a cabo una reacción asimétrica de Diels-Alder entre éster de acrilato de (-) - 8-fenilmentol y 5-benciloximetilciclopentadieno. [5] El producto de cicloadición se trasladó a la yodolactona que se muestra a continuación, un intermedio en la síntesis clásica de Corey de prostaglandinas . Se propone que el auxiliar bloquee la cara posterior del acrilato, de modo que la cicloadición se produzca en la cara frontal del alqueno.
El (-) - 8-fenilmentol se puede preparar a partir de cualquier enantiómero de pulegona , [8] aunque ninguna de las vías es muy eficaz. Debido a la amplia utilidad del auxiliar 8-fenilmentol, compuestos alternativos que se sintetizan más fácilmente, como trans -2-fenil-1-ciclohexanol [9] y trans -2- (1-fenil-1-metiletil) ciclohexanol [ 10] han sido explorados.
1,1'-Binaftil-2,2'-diol (BINOL)
El 1,1'-binaftil-2,2'-diol , o BINOL , se ha utilizado como auxiliar quiral para la síntesis asimétrica desde 1983. [11] [12]
Hisashi Yamamoto utilizó por primera vez ( R ) -BINOL como auxiliar quiral en la síntesis asimétrica de limoneno , que es un ejemplo de monoterpenos cíclicos . El ( R ) -BINOL mononeril éter se preparó mediante la monosililación y alquilación de ( R ) -BINOL como auxiliar quiral. Seguido de la reducción por reactivo de organoaluminio, se sintetizó limoneno con rendimientos bajos (rendimiento del 29%) y excesos enantioméricos moderados hasta 64% ee. [12]
La preparación de una variedad de R -aminoácidos poco comunes enantioméricamente puros puede lograrse mediante la alquilación de derivados de glicina quirales que poseen BINOL axialmente quiral como auxiliar. Ha sido representado por Fuji et al. Basado en diferentes electrófilos , el exceso diastereomérico varió de 69% a 86. [13]
Protegidos en la función aldehído con (R) -BINOL, los arilglioxales reaccionaron diastereoselectivamente con reactivos de Grignard para producir atrolactaldehído protegido con un exceso diastereomérico de moderado a excelente y altos rendimientos. [14]
trans -2-fenilciclohexanol
Un tipo de auxiliar quiral se basa en el motivo trans -2-fenilciclohexanol introducido por James K. Whitesell y colaboradores en 1985. Este auxiliar quiral se utilizó en reacciones eno del éster derivado de ácido glioxílico . [15]
En la síntesis total de (-) - heptemerona B y (-) - guanacastepeno E, unido con trans-2-fenilciclohexanol, el glioxilato reaccionó con 2,4-dimetil-pent-2-eno, en presencia de estaño (IV ) cloruro , produciendo el antiaducto deseado como producto principal, junto con una pequeña cantidad de su isómero sin con una relación diastereomérica de 10: 1 . [dieciséis]
Para un control conformacional aún mayor, cambiar de un grupo fenilo a tritilo da trans -2-tritilciclohexanol (TTC). En 2015, el grupo de Brown publicó una ciclación oxidativa mediada por permanganato quiral eficiente con TTC. [17]
Oxazolidinonas
Los auxiliares de oxazolidinona , popularizados por David A. Evans , se han aplicado a muchas transformaciones estereoselectivas, incluidas reacciones aldólicas , [18] reacciones de alquilación , [19] y reacciones de Diels-Alder . [20] [21] Las oxazolidinonas están sustituidas en las posiciones 4 y 5. A través del impedimento estérico, los sustituyentes dirigen la dirección de sustitución de varios grupos. El auxiliar se elimina posteriormente, por ejemplo, mediante hidrólisis.
Preparación
Las oxazolidinonas se pueden preparar a partir de aminoácidos o aminoalcoholes fácilmente disponibles . Hay una gran cantidad de oxazolidinonas disponibles comercialmente, incluidas las cuatro siguientes.
La acilación de la oxazolidinona se logra mediante la desprotonación con n-butillitio y la extinción con un cloruro de acilo .
Reacciones de alquilación
La desprotonación en el carbono α de una imida de oxazolidinona con una base fuerte como la diisopropilamida de litio proporciona selectivamente el ( Z ) - enolato , que puede sufrir alquilación estereoselectiva .
Los electrófilos activados, como los haluros alílicos o bencílicos , son muy buenos sustratos.
Reacciones aldol
Las oxazolidinonas quirales se han empleado más ampliamente en reacciones aldólicas estereoselectivas.
La enolización blanda con el ácido de Lewis triflato de dibutilboro y la base diisopropiletilamina da el ( Z ) -enolato, que experimenta una reacción aldólica diastereoselectiva con un sustrato de aldehído. La transformación es particularmente poderosa porque establece dos estereocentros contiguos simultáneamente.
A continuación se puede encontrar un modelo para la estereoselectividad observada. El syn -stereorelationship entre el grupo metilo y los nuevos resultados alcohol secundario de un estado de transición Zimmerman-Traxler anillo de seis miembros, en el que el oxígeno enolato y el oxígeno aldheyde tanto de coordenadas de boro. El aldehído se orienta de manera que el hidrógeno se coloca en una orientación pseudoaxial para minimizar las interacciones 1,3-diaxiales . La estereoquímica absoluta de los dos estereocentros está controlada por la quiralidad en el auxiliar. En la estructura de transición, el carbonilo auxiliar se aleja del oxígeno enolato para minimizar el dipolo neto de la molécula; una cara del enolato está bloqueada por el sustituyente del auxiliar quiral.
Eliminación
Se han desarrollado una variedad de transformaciones para facilitar la eliminación del auxiliar de oxazolidinona para generar diferentes grupos funcionales sintéticamente útiles .
Alcanforsultama
El alcanforsultam , o sultama de Oppolzer, es un auxiliar quiral clásico.
En la síntesis total de manzacidina B, el grupo Ohfune utilizó canforsultam para construir asimétricamente el anillo central de oxazolina . En comparación con la oxazolidinona como auxiliar quiral, el canforsultam tuvo una selectividad (2 S , 3 R ) significativa. [22]
El alcanforsultam también actúa como un auxiliar quiral en la adición de Michael . La base de litio promovió la adición de Michael estereoselectiva de tioles a N-mcthacriloilcanforsultam produciendo los productos de adición correspondientes en alta diastereoselectividad. [23]
El alcanforsultam se utilizó como auxiliar quiral para el reordenamiento asimétrico de Claisen . En presencia de hidroxitolueno butilado (BHT) usado como eliminador de radicales , se calentó una solución de tolueno del aducto entre geraniol y canforsultama en un tubo sellado a 140 ° C, para proporcionar principalmente el isómero (2 R , 3 S ) como el principal producto de reordenamiento con un rendimiento del 72%, asegurando los dos estereocentros contiguos, incluido el carbono cuaternario. [24]
Pseudoefedrina y pseudoefenamina
Tanto (R, R) - como (S, S) - pseudoefedrina se pueden utilizar como auxiliares quirales. [25] La pseudoefedrina se hace reaccionar con un ácido carboxílico , anhídrido de ácido o cloruro de acilo para dar la amida correspondiente .
El α-protón del compuesto de carbonilo se desprotona fácilmente por una base no nucleófila para dar el enolato, que puede reaccionar más. La configuración del compuesto de adición, tal como con un haluro de alquilo , está dirigida por el grupo metilo. Por tanto, cualquier producto de adición será sincrónico con el grupo metilo y anti del grupo hidroxilo . El auxiliar quiral pseudoefedrina se elimina posteriormente escindiendo el enlace amida con un nucleófilo apropiado .
Preparación
Ambos enantiómeros de pseudoefedrina están disponibles comercialmente. La pseudoefedrina racémica tiene muchos usos médicos. Debido a que la pseudoefedrina se puede usar para fabricar metanfetamina ilegalmente , la compra de pseudoefedrina para su uso en investigación académica o industrial está bastante regulada. Como alternativa, Myers et. al informaron de la utilidad de los auxiliares quirales de pseudoefenamina en las reacciones de alquilación. [26] Si bien la pseudoefenamina no está disponible de fuentes comerciales, se puede sintetizar con relativa facilidad a partir de bencilo y no se puede usar para fabricar anfetaminas . [27]
Las amidas de pseudoefedrina se preparan típicamente mediante acilación con un cloruro o anhídrido de acilo . [28]
Alquilación
Las amidas de pseudoefedrina se someten a desprotonación por una base fuerte como diisopropilamida de litio (LDA) para dar los correspondientes ( Z ) - enolatos . La alquilación de estos enolatos de litio procede con una alta selectividad facial.
Se cree que la diastereoselectividad resulta de una configuración en la que una cara del enolato de litio está bloqueada por el alcóxido de litio secundario y las moléculas de disolvente asociadas con ese catión de litio. De acuerdo con esta propuesta, se ha observado que la diastereoselctividad de la etapa de alquilación depende en gran medida de la cantidad de cloruro de litio presente y del disolvente, tetrahidrofurano (THF). Normalmente, de 4 a 6 equivalentes de cloruro de litio son suficientes para saturar una solución de enolato en THF en la molaridad de reacción.
Una ventaja principal de la alquilación asimétrica con amidas de pseudoefedrina es que los enolatos de amida son típicamente lo suficientemente nucleofílicos para reaccionar con haluros primarios e incluso secundarios a temperaturas que oscilan entre -78 ° C y 0 ° C. También es posible la construcción de centros de carbono cuaternarios por alquilación de enolatos de amida ramificados en α, aunque la adición de DMPU es necesaria para electrófilos menos reactivos. [29]
Eliminación
Se han desarrollado las condiciones para la transformación de amidas de pseudoefedrina en ácidos carboxílicos , alcoholes , aldehídos y cetonas enriquecidos enantioméricamente ; después de la escisión, el auxiliar puede recuperarse y reutilizarse.
terc- butanosulfinamida
Este auxiliar quiral de sulfinamida específico fue desarrollado inicialmente por Jonathan A. Ellman, y su grupo ha explorado ampliamente su uso. [30] [31] Por lo tanto, a menudo se la conoce como auxiliar de Ellman o sulfinamida de Ellman.
Preparación
Se puede obtener cualquiera de los enantiómeros de terc -butanosulfinamida a partir de terc -butil disulfuro en dos pasos: una reacción de oxidación asimétrica catalítica da el producto de monooxidación de disulfuro con alto rendimiento y exceso enantiomérico. El tratamiento de este compuesto con amida de litio en amoniaco proporciona un producto invertido ópticamente puro.
La condensación de terc- butanosulfinamida con un aldehído o cetona avanza con alto rendimiento y produce sólo el isómero ( E ) de las correspondientes N -sulfiniliminas .
Síntesis de aminas quirales
La adición de un reactivo de Grignard a una terc -butanosulfinil aldimina o cetimina da como resultado una adición asimétrica para dar la sulfinamida ramificada. La estereoselectividad observada puede racionalizarse mediante una estructura de transición de anillo de seis miembros, en la que tanto el oxígeno como el nitrógeno de la sulfinilimina se coordinan con el magnesio.
Eliminación
El auxiliar se puede eliminar de la amina deseada mediante tratamiento con ácido clorhídrico en disolventes próticos .
SAMP / RAMPA
Las reacciones de alquilación de las hidrazonas quirales de ( S ) -1-amino-2-metoximetilpirrolidina ( SAMP ) y ( R ) -1-amino-2-metoximetilpirrolidina ( RAMP ) fueron desarrolladas por Dieter Enders y EJ Corey. [32] [33]
Preparación
El SAMP se puede preparar en seis pasos a partir de ( S ) -prolina, y el RAMP se puede preparar en seis pasos a partir de ( R ) -ácido glutámico.
Reacciones de alquilación
La condensación de SAMP o RAMP con un aldehído o cetona produce la ( E ) -hidrazina. La desprotonación con diisopropilamida de litio y la adición de un haluro de alquilo proporciona el producto alquilado. El auxiliar se puede eliminar mediante ozonólisis o hidrólisis.
Auxiliares quirales en la industria
Los auxiliares quirales son generalmente fiables y versátiles, lo que permite la síntesis de un gran número de compuestos enantioméricamente puros de forma rápida. En consecuencia, los auxiliares quirales suelen ser el método de elección en las primeras fases del desarrollo de fármacos. [2]
El inhibidor de la proteasa del VIH Tipranavir se comercializa para el tratamiento del SIDA. La primera ruta de química medicinal enantioselectiva para Tipranavir incluyó la adición conjugada de un reactivo organocuprato a un aceptor de Michael quiral . [34] La oxazolidinona quiral en el aceptor de Michael controlaba la estereoquímica de uno de los dos estereocentros de la molécula. La ruta comercial final para Tipranavir no incluye un auxiliar quiral; en cambio, este estereocentro se establece mediante una reacción de hidrogenación asimétrica . [35]
Atorvastatina
La sal cálcica de atorvastatina se comercializa con el nombre comercial de Lipitor para reducir el colesterol en sangre. La primera ruta de química medicinal enantioselectiva para la atorvastatina se basó en una reacción aldólica diastereoselectiva con un éster quiral para establecer uno de los dos estereocentros de alcohol. [36] En la ruta comercial a la atorvastatina, este estereocentro se traslada del aditivo alimentario ácido isoascórbico fácilmente disponible . [37]
Ver también
- Ejemplo de uso de trans-2-fenil-1-ciclohexanol como auxiliar quiral: lactama de Ojima
- Valina como auxiliar quiral en el método Schöllkopf
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- Estereoquímica
