La remodelación de la cromatina es la modificación dinámica de la arquitectura de la cromatina para permitir el acceso del ADN genómico condensado a las proteínas de la maquinaria de transcripción reguladora y, por tanto, controlar la expresión génica. Dicha remodelación se lleva a cabo principalmente mediante 1) modificaciones de histonas covalentes por enzimas específicas, por ejemplo, histonas acetiltransferasas (HAT), desacetilasas, metiltransferasas y quinasas, y 2) complejos remodeladores de cromatina dependientes de ATP que mueven, expulsan o reestructuran los nucleosomas . [1]Además de regular activamente la expresión génica, la remodelación dinámica de la cromatina imparte un papel regulador epigenético en varios procesos biológicos clave, la replicación y reparación del ADN de los óvulos; apoptosis; segregación cromosómica, así como desarrollo y pluripotencia. Se ha descubierto que las aberraciones en las proteínas remodeladoras de la cromatina están asociadas con enfermedades humanas, incluido el cáncer. La orientación de las vías de remodelación de la cromatina está evolucionando actualmente como una estrategia terapéutica importante en el tratamiento de varios cánceres.
Descripción general
La regulación transcripcional del genoma se controla principalmente en la etapa de preiniciación mediante la unión de las proteínas centrales de la maquinaria transcripcional (a saber, ARN polimerasa, factores de transcripción y activadores y represores) a la secuencia promotora central en la región codificante del ADN. Sin embargo, el ADN está empaquetado firmemente en el núcleo con la ayuda de proteínas de empaque, principalmente proteínas histonas para formar unidades repetidas de nucleosomas que se agrupan para formar una estructura de cromatina condensada. Dicha estructura condensada ocluye muchas regiones reguladoras del ADN, lo que no les permite interactuar con las proteínas de la maquinaria transcripcional y regular la expresión génica. Para superar este problema y permitir el acceso dinámico al ADN condensado, un proceso conocido como remodelación de la cromatina altera la arquitectura del nucleosoma para exponer u ocultar regiones de ADN para la regulación transcripcional.
Por definición , la remodelación de la cromatina es el proceso asistido por enzimas para facilitar el acceso del ADN nucleosómico remodelando la estructura, composición y posicionamiento de los nucleosomas.
Clasificación
El acceso al ADN nucleosómico se rige por dos clases principales de complejos de proteínas:
- Complejos covalentes modificadores de histonas.
- Complejos remodeladores de cromatina dependientes de ATP.
Complejos covalentes modificadores de histonas
Los complejos de proteínas específicos, conocidos como complejos modificadores de histonas, catalizan la adición o eliminación de varios elementos químicos en las histonas. Estas modificaciones enzimáticas incluyen acetilación , metilación , fosforilación y ubiquitinación y ocurren principalmente en las colas de histonas N-terminales. Tales modificaciones afectan la afinidad de unión entre las histonas y el ADN y, por lo tanto, aflojan o aprietan el ADN condensado envuelto alrededor de las histonas, por ejemplo, la metilación de residuos de lisina específicos en H3 y H4 provoca una mayor condensación del ADN alrededor de las histonas y, por lo tanto, evita la unión de factores de transcripción a el ADN que conduce a la represión genética. Por el contrario, la acetilación de histonas relaja la condensación de la cromatina y expone el ADN para la unión de TF, lo que conduce a un aumento de la expresión génica. [3]
Modificaciones conocidas
Las modificaciones bien caracterizadas de las histonas incluyen: [4]
Se sabe que tanto los residuos de lisina como los de arginina están metilados. Las lisinas metiladas son las marcas mejor entendidas del código de histonas, ya que la lisina metilada específica coincide bien con los estados de expresión génica. La metilación de las lisinas H3K4 y H3K36 se correlaciona con la activación transcripcional, mientras que la desmetilación de H3K4 se correlaciona con el silenciamiento de la región genómica. La metilación de las lisinas H3K9 y H3K27 se correlaciona con la represión transcripcional. [5] Particularmente, H3K9me3 está altamente correlacionado con la heterocromatina constitutiva. [6]
- Acetilación - por HAT (histona acetil transferasa); desacetilación - por HDAC (histona desacetilasa)
La acetilación tiende a definir la "apertura" de la cromatina, ya que las histonas acetiladas no pueden compactarse tan bien como las histonas desacetiladas.
Sin embargo, hay muchas más modificaciones de histonas, y los enfoques de espectrometría de masas sensibles recientemente han ampliado enormemente el catálogo. [7]
Hipótesis del código de histonas
El código de las histonas es una hipótesis de que la transcripción de la información genética codificada en el ADN está regulada en parte por modificaciones químicas de las proteínas histonas, principalmente en sus extremos no estructurados. Junto con modificaciones similares, como la metilación del ADN , forma parte del código epigenético .
La evidencia acumulada sugiere que dicho código está escrito por enzimas específicas que pueden (por ejemplo) metilar o acetilar el ADN ('escritores'), removido por otras enzimas que tienen actividad desmetilasa o desacetilasa ('borradores'), y finalmente identificadas fácilmente por proteínas (' lectores) que se reclutan para tales modificaciones de histonas y se unen a través de dominios específicos, por ejemplo, bromodominio, cromodominio. Esta triple acción de "escribir", "leer" y "borrar" establecen el entorno local favorable para la regulación transcripcional, la reparación del daño del ADN, etc. [8]
El concepto crítico de la hipótesis del código de histonas es que las modificaciones de las histonas sirven para reclutar otras proteínas mediante el reconocimiento específico de la histona modificada a través de dominios proteicos especializados para tales fines, en lugar de simplemente estabilizar o desestabilizar la interacción entre la histona y el ADN subyacente. Estas proteínas reclutadas luego actúan para alterar la estructura de la cromatina de forma activa o para promover la transcripción.
A continuación se proporciona un resumen muy básico del código de histonas para el estado de expresión génica ( aquí se describe la nomenclatura de las histonas ):
Tipo de modificación | Histona | ||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
H3K4 | H3K9 | H3K14 | H3K27 | H3K79 | H4K20 | H2BK5 | |
mono metilación | activación [9] | activación [10] | activación [10] | activación [10] [11] | activación [10] | activación [10] | |
di-metilación | represión [5] | represión [5] | activación [11] | ||||
trimetilación | activación [12] | represión [10] | represión [10] | activación, [11] represión [10] | represión [5] | ||
acetilación | activación [12] | activación [12] |
Remodelación de cromatina dependiente de ATP
Los complejos de remodelación de cromatina dependientes de ATP regulan la expresión génica moviendo, expulsando o reestructurando los nucleosomas. Estos complejos de proteínas tienen un dominio de ATPasa común y la energía de la hidrólisis de ATP permite que estos complejos de remodelación reposicionen los nucleosomas (a menudo denominados "deslizamiento de nucleosomas") a lo largo del ADN, expulsen o ensamblen histonas dentro / fuera del ADN o facilitar el intercambio de histonas variantes, y creando así regiones de ADN libres de nucleosomas para la activación de genes. [13] Además, varios remodeladores tienen actividad de translocación de ADN para llevar a cabo tareas específicas de remodelación. [14]
Todos los complejos de remodelación de cromatina dependientes de ATP poseen una subunidad de ATPasa que pertenece a la superfamilia de proteínas SNF2. En asociación con la identidad de la subunidad, se han clasificado dos grupos principales para estas proteínas. Estos se conocen como el grupo SWI2 / SNF2 y el grupo de imitación SWI (ISWI). La tercera clase de complejos dependientes de ATP que se ha descrito recientemente contiene una ATPasa similar a Snf2 y también demuestra actividad desacetilasa. [15]
Complejos de remodelación de cromatina conocidos
Hay al menos cinco familias de remodeladores de cromatina en eucariotas: SWI / SNF , ISWI , NuRD / Mi-2 / CHD , INO80 y SWR1 con los dos primeros remodeladores muy bien estudiados hasta ahora, especialmente en el modelo de levadura. Aunque todos los remodeladores comparten un dominio ATPasa común, sus funciones son específicas basadas en varios procesos biológicos (reparación del ADN, apoptosis, etc.). Esto se debe al hecho de que cada complejo remodelador tiene dominios proteicos únicos ( helicasa , bromodominio , etc.) en su región de ATPasa catalítica y también tiene diferentes subunidades reclutadas.
Funciones especificas
- Varios experimentos in vitro sugieren que los remodeladores ISWI organizan el nucleosoma en forma de haz adecuada y crean un espaciado igual entre los nucleosomas, mientras que los remodeladores SWI / SNF alteran los nucleosomas.
- Se ha demostrado que los remodeladores de la familia ISWI desempeñan un papel central en el ensamblaje de la cromatina después de la replicación del ADN y el mantenimiento de estructuras de cromatina de orden superior.
- Los remodeladores de la familia INO80 y SWI / SNF participan en la reparación de la rotura de la doble cadena del ADN (DSB) y la reparación por escisión de nucleótidos (NER) y, por lo tanto, desempeñan un papel crucial en la respuesta al daño del ADN mediada por TP53.
- Los complejos de remodelación NuRD / Mi-2 / CHD median principalmente la represión transcripcional en el núcleo y son necesarios para el mantenimiento de la pluripotencia de las células madre embrionarias. [13]
Significado
En procesos biológicos normales
La remodelación de la cromatina juega un papel central en la regulación de la expresión génica al proporcionar a la maquinaria de transcripción un acceso dinámico a un genoma que de otro modo estaría muy empaquetado. Además, el movimiento de nucleosomas por remodeladores de cromatina es esencial para varios procesos biológicos importantes, incluido el ensamblaje y segregación de cromosomas, la replicación y reparación del ADN, el desarrollo embrionario y la pluripotencia y la progresión del ciclo celular. La desregulación de la remodelación de la cromatina causa la pérdida de la regulación transcripcional en estos puntos de control críticos necesarios para las funciones celulares adecuadas y, por lo tanto, causa varios síndromes de enfermedades, incluido el cáncer.
Respuesta al daño del ADN
La relajación de la cromatina es una de las primeras respuestas celulares al daño del ADN. [16] La relajación parece ser iniciada por PARP1 , cuya acumulación en el daño del ADN se completa a la mitad en 1,6 segundos después de que ocurre el daño en el ADN. [17] A esto le sigue rápidamente la acumulación del remodelador de cromatina Alc1 , que tiene un dominio de unión a ADP-ribosa , lo que le permite ser rápidamente atraído por el producto de PARP1. El reclutamiento máximo de Alc1 ocurre dentro de los 10 segundos posteriores al daño del ADN. [16] Aproximadamente la mitad de la relajación máxima de la cromatina, presumiblemente debido a la acción de Alc1, ocurre a los 10 segundos. [16] La acción de PARP1 en el sitio de una rotura de doble hebra permite el reclutamiento de las dos enzimas reparadoras del ADN MRE11 y NBS1 . La mitad del reclutamiento máximo de estas dos enzimas de reparación del ADN toma 13 segundos para MRE11 y 28 segundos para NBS1. [17]
Otro proceso de relajación de la cromatina, después de la formación de una ruptura de doble cadena de ADN, emplea γH2AX, la forma fosforilada de la proteína H2AX . La variante de histona H2AX constituye aproximadamente el 10% de las histonas H2A en la cromatina humana. [18] Se detectó γH2AX (fosforilada en la serina 139 de H2AX) 20 segundos después de la irradiación de las células (con formación de rotura de doble hebra del ADN), y se produjo la mitad de la acumulación máxima de γH2AX en un minuto. [18] La extensión de la cromatina con γH2AX fosforilado es de aproximadamente dos millones de pares de bases en el sitio de una ruptura de la doble hebra del ADN. [18]
El γH2AX no causa, por sí mismo, la descondensación de la cromatina, pero pocos segundos después de la irradiación, la proteína “Mediador del punto de control 1 del daño del ADN” ( MDC1 ) se une específicamente a γH2AX. [19] [20] Esto se acompaña de la acumulación simultánea de la proteína RNF8 y la proteína de reparación del ADN NBS1 que se unen a MDC1 como MDC1 se une a γH2AX. [21] RNF8 media la descondensación extensa de cromatina, a través de su interacción posterior con la proteína CHD4 , [22] un componente de la remodelación de nucleosomas y complejo de desacetilasa NuRD . La acumulación de CHD4 en el sitio de la rotura de la doble hebra es rápida, y la acumulación de la mitad del máximo ocurre 40 segundos después de la irradiación. [23]
A la rápida relajación inicial de la cromatina tras el daño del ADN (con un rápido inicio de la reparación del ADN) le sigue una lenta recondensación, con la cromatina recuperando un estado de compactación cercano a su nivel de daño previo en ~ 20 min. [dieciséis]
Cáncer
La remodelación de la cromatina proporciona un ajuste fino en los pasos cruciales de crecimiento y división celular, como la progresión del ciclo celular, la reparación del ADN y la segregación cromosómica y, por lo tanto, ejerce una función supresora de tumores. Las mutaciones en tales remodeladores de cromatina y las modificaciones de histonas covalentes desreguladas favorecen potencialmente la autosuficiencia en el crecimiento celular y el escape de las señales celulares reguladoras del crecimiento, dos características importantes del cáncer . [24]
- Se han encontrado mutaciones inactivadoras en SMARCB1 , anteriormente conocido como hSNF5 / INI1 y un componente del complejo remodelador SWI / SNF humano, en un gran número de tumores rabdoides , que comúnmente afectan a la población pediátrica. [25] También existen mutaciones similares en otros cánceres infantiles, como el carcinoma del plexo coroideo , el meduloblastoma y algunas leucemias agudas. Además, los estudios de eliminación de ratones apoyan fuertemente a SMARCB1 como una proteína supresora de tumores. Desde la observación original de mutaciones SMARCB1 en tumores rabdoides, se han encontrado varias subunidades más del complejo remodelador de cromatina SWI / SNF humano mutadas en una amplia gama de neoplasias. [26]
- La ATPasa SWI / SNF BRG1 (o SMARCA4 ) es la ATPasa remodeladora de cromatina mutada con mayor frecuencia en el cáncer. [27] Las mutaciones en este gen se reconocieron por primera vez en líneas de células cancerosas humanas derivadas de la glándula suprarrenal [28] y el pulmón. [29] En el cáncer, las mutaciones en BRG1 muestran una preferencia inusualmente alta por mutaciones sin sentido que se dirigen al dominio ATPasa. [30] [27] Las mutaciones se enriquecen en secuencias de ATPasa altamente conservadas, [31] que se encuentran en superficies funcionales importantes como el bolsillo de ATP o la superficie de unión al ADN. [30] Estas mutaciones actúan de una manera genéticamente dominante para alterar la función reguladora de la cromatina en potenciadores [30] y promotores. [31]
- La proteína de fusión PML-RAR en la leucemia mieloide aguda recluta histonas desacetilasas. Esto conduce a la represión del gen responsable de la diferenciación de los mielocitos, lo que conduce a la leucemia.
- La proteína Rb supresora de tumores funciona mediante el reclutamiento de los homólogos humanos de las enzimas BRG1, histona desacetilasa y ADN metiltransferasa de SWI / SNF. Se informan mutaciones en BRG1 en varios cánceres que causan pérdida de la acción supresora de tumores de Rb. [32]
- Informes recientes indican hipermetilación del ADN en la región promotora de los principales genes supresores de tumores en varios cánceres. Aunque todavía se han informado pocas mutaciones en las histonas metiltransferasas, se ha informado de la correlación de la hipermetilación del ADN y la metilación de la histona H3 lisina-9 en varios cánceres, principalmente en los cánceres colorrectal y de mama.
- Las mutaciones en las histonas acetil transferasas (HAT) p300 (tipo sin sentido y truncado) se notifican con mayor frecuencia en carcinomas colorrectales, pancreáticos, de mama y gástrico. La pérdida de heterocigosidad en la región codificante de p300 (cromosoma 22q13) está presente en un gran número de glioblastomas.
- Además, los HAT tienen un papel diverso como factores de transcripción además de tener actividad histona acetilasa, por ejemplo, la subunidad HAT, hADA3 puede actuar como una proteína adaptadora que une factores de transcripción con otros complejos HAT. En ausencia de hADA3, la actividad transcripcional de TP53 se reduce significativamente, lo que sugiere el papel de hADA3 en la activación de la función de TP53 en respuesta al daño del ADN.
- De manera similar, se ha demostrado que TRRAP, el homólogo humano de la levadura Tra1, interactúa directamente con c-Myc y E2F1, oncoproteínas conocidas.
Genómica del cáncer
El rápido avance en la genómica del cáncer y los métodos de secuenciación de ChIP-chip , ChIP-Seq y Bisulfite de alto rendimiento están proporcionando más información sobre el papel de la remodelación de la cromatina en la regulación transcripcional y el papel en el cáncer.
Intervención terapéutica
La inestabilidad epigenética causada por la desregulación de la remodelación de la cromatina se estudia en varios cánceres, incluidos el cáncer de mama, el cáncer colorrectal y el cáncer de páncreas. Esta inestabilidad causa en gran medida un silenciamiento generalizado de genes con un impacto principal en los genes supresores de tumores. Por lo tanto, ahora se están probando estrategias para superar el silenciamiento epigenético con una combinación sinérgica de inhibidores de HDAC o HDI y agentes desmetilantes de ADN . Los IDH se utilizan principalmente como terapia complementaria en varios tipos de cáncer. [33] [34] inhibidores de HDAC pueden inducir p21 expresión (WAF1), un regulador de p53 's suppressoractivity tumor . Las HDAC están involucradas en la vía por la cual la proteína del retinoblastoma (pRb) suprime la proliferación celular . [35] El estrógeno está bien establecido como factor mitógeno implicado en la tumorigénesis y la progresión del cáncer de mama a través de su unión al receptor de estrógeno alfa (ERα). Datos recientes indican que la inactivación de cromatina mediada por HDAC y metilación del ADN es un componente crítico del silenciamiento de ERα en células de cáncer de mama humano. [36]
- Uso aprobado:
- Vorinostat obtuvo la licencia de la FDA de EE. UU. En octubre de 2006 para el tratamiento del linfoma cutáneo de células T (CTCL).
- La romidepsina (nombre comercial Istodax) fue autorizada por la FDA de EE. UU. En noviembre de 2009 para el linfoma cutáneo de células T (CTCL).
- Ensayos clínicos de fase III:
- Panobinostat (LBH589) se encuentra en ensayos clínicos para varios cánceres, incluido un ensayo de fase III para el linfoma cutáneo de células T (CTCL).
- Ácido valproico (como valproato de Mg) en ensayos de fase III para el cáncer de cuello uterino y el cáncer de ovario .
- Ensayos clínicos pivotales de fase II iniciados
- Belinostat (PXD101) ha tenido un ensayo de fase II para la recaída del cáncer de ovario , e informó buenos resultados para el linfoma de células T .
- Inhibidores de HDAC
Los candidatos actuales a la vanguardia para nuevos objetivos farmacológicos son las histonas lisina metiltransferasas (KMT) y las proteínas arginina metiltransferasas (PRMT). [37]
Otros síndromes de enfermedades
- El síndrome ATRX (retraso mental ligado a α-talasemia X) y el síndrome de mielodisplasia α-talasemia son causados por mutaciones en ATRX , una ATPasa relacionada con SNF2 con PHD.
- El síndrome CHARGE , un trastorno autosómico dominante, se ha relacionado recientemente con la haploinsuficiencia de CHD7 , que codifica la familia de CHD ATPasa CHD7. [38]
Senectud
La remodelación de la arquitectura de la cromatina está implicada en el proceso de senescencia celular , que está relacionado con el envejecimiento del organismo y, sin embargo, es distinto del mismo . La senescencia celular replicativa se refiere a una detención permanente del ciclo celular donde las células postmitóticas continúan existiendo como células metabólicamente activas pero no proliferan. [39] [40] La senescencia puede surgir debido a la degradación asociada con la edad , el desgaste de los telómeros , las progerias , las pre-malignidades y otras formas de daño o enfermedad. Las células senescentes experimentan distintos cambios fenotípicos represivos, potencialmente para prevenir la proliferación de células dañadas o cancerosas, con organización de cromatina modificada , fluctuaciones en la abundancia de remodeladores y cambios en modificaciones epigenéticas. [41] [42] [39] Las células senescentes experimentan modificaciones del paisaje de cromatina a medida que la heterocromatina constitutiva migra al centro del núcleo y desplaza la eucromatina y la heterocromatina facultativa a las regiones en el borde del núcleo. Chromatin- Esto interrumpe lamin interacciones e invierte del patrón ven típicamente en una célula mitóticamente activo. [43] [41] Los dominios individuales asociados a lamin (LAD) y los dominios topológicamente asociados (TAD) se ven interrumpidos por esta migración, lo que puede afectar las interacciones cis en todo el genoma. [44] Además, existe un patrón general de pérdida de histonas canónicas , particularmente en términos de las histonas nucleosómicas H3 y H4 y la histona enlazadora H1. [43] Las variantes de histonas con dos exones se regulan positivamente en las células senescentes para producir un ensamblaje de nucleosomas modificado que contribuye a la permisividad de la cromatina a los cambios senescentes. [44] Aunque la transcripción de las proteínas histonas variantes puede estar elevada, las proteínas histonas canónicas no se expresan ya que solo se producen durante la fase S del ciclo celular y las células senescentes son posmitóticas. [43] Durante la senescencia, se pueden exportar porciones de cromosomas desde el núcleo para la degradación lisosomal, lo que resulta en un mayor desorden organizativo y la interrupción de las interacciones de la cromatina. [42]
La abundancia de remodeladores de cromatina puede estar implicada en la senescencia celular, ya que la eliminación o eliminación de remodeladores dependientes de ATP como NuRD, ACF1 y SWI / SNP puede provocar daños en el ADN y fenotipos senescentes en levaduras, C. elegans, ratones y cultivos de células humanas. [45] [42] [46] ACF1 y NuRD están regulados a la baja en las células senescentes, lo que sugiere que la remodelación de la cromatina es esencial para mantener un fenotipo mitótico. [45] [46] Los genes implicados en la señalización de la senescencia pueden silenciarse mediante la confirmación de la cromatina y los complejos represivos polycomb como se observa en el silenciamiento de p16 mediante PRC1 / PCR2 . [47] [48] El agotamiento del remodelador específico da como resultado la activación de genes proliferativos a través de una falla para mantener el silenciamiento. [42] Algunos remodeladores actúan sobre las regiones potenciadoras de los genes en lugar de los loci específicos para evitar la reentrada en el ciclo celular mediante la formación de regiones de heterocromatina densa alrededor de las regiones reguladoras. [48]
Las células senescentes experimentan fluctuaciones generalizadas en las modificaciones epigenéticas en regiones de cromatina específicas en comparación con las células mitóticas. Las células humanas y murinas que experimentan senescencia replicativa experimentan una disminución global general de la metilación; sin embargo, los loci específicos pueden diferir de la tendencia general. [49] [44] [42] [47] Regiones de cromatina específicas, especialmente aquellas alrededor de los promotores o potenciadores de loci proliferativos, pueden exhibir estados de metilación elevados con un desequilibrio general de modificaciones de histonas represivas y activadoras. [41] Los genes proliferativos pueden mostrar aumentos en la marca represiva H3K27me3, mientras que los genes implicados en el silenciamiento o los productos de histonas aberrantes pueden enriquecerse con la modificación activadora H3K4me3 . [44] Además, la regulación positiva de las histonas desacetilasas, como los miembros de la familia de las sirtuinas , puede retrasar la senescencia al eliminar los grupos acetilo que contribuyen a una mayor accesibilidad a la cromatina. [50] La pérdida general de metilación, combinada con la adición de grupos acetilo, da como resultado una conformación de cromatina más accesible con una propensión a la desorganización en comparación con las células mitóticamente activas. [42] La pérdida general de histonas impide la adición de modificaciones de histonas y contribuye a cambios en el enriquecimiento en algunas regiones de cromatina durante la senescencia. [43]
Ver también
- Epigenética
- Histona
- Nucleosomas
- Cromatina
- Histona acetiltransferasa
- Factores de transcripción
- CAF-1 (factor de ensamblaje de cromatina-1) - chaperona de histona que desempeña un papel coordinador en la remodelación de la cromatina.
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Otras lecturas
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enlaces externos
- MBInfo - Cromatina
- MBInfo - Embalaje de ADN
- YouTube: cromatina, histonas y modificaciones
- YouTube: descripción general de la epigenética
- Cromatina + remodelación en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .