El código de las histonas es una hipótesis de que la transcripción de la información genética codificada en el ADN está regulada en parte por modificaciones químicas de las proteínas histonas , principalmente en sus extremos no estructurados. Junto con modificaciones similares, como la metilación del ADN , forma parte del código epigenético . [1] Las histonas se asocian con el ADN para formar nucleosomas , que a su vez se agrupan para formar fibras de cromatina , que a su vez forman el cromosoma más familiar . Las histonas son proteínas globulares con un extremo N flexible.(tomado como la cola) que sobresale del nucleosoma. Muchas de las modificaciones de la cola de histonas se correlacionan muy bien con la estructura de la cromatina y tanto el estado de modificación de las histonas como la estructura de la cromatina se correlacionan bien con los niveles de expresión génica. El concepto crítico de la hipótesis del código de histonas es que las modificaciones de las histonas sirven para reclutar otras proteínas mediante el reconocimiento específico de la histona modificada a través de dominios proteicos especializados para tales fines, en lugar de simplemente estabilizar o desestabilizar la interacción entre la histona y el ADN subyacente. Estas proteínas reclutadas luego actúan para alterar la estructura de la cromatina de forma activa o para promover la transcripción. Para obtener detalles sobre la regulación de la expresión génica mediante modificaciones de histonas, consulte la tabla siguiente .
La hipótesis
La hipótesis es que las interacciones cromatina- ADN están guiadas por combinaciones de modificaciones de histonas. Si bien se acepta que las modificaciones (tales como metilación , acetilación , ADP-ribosilación , ubiquitinación , citrulinación , SUMO -ilación [2] y fosforilación ) de las colas de histonas alteran la estructura de la cromatina, una comprensión completa de los mecanismos precisos por los cuales estas alteraciones en la histona Las colas influyen en las interacciones ADN-histonas. Sin embargo, se han elaborado en detalle algunos ejemplos específicos. Por ejemplo, la fosforilación de los residuos de serina 10 y 28 en la histona H3 es un marcador de condensación cromosómica. De manera similar, la combinación de fosforilación del residuo de serina 10 y acetilación de un residuo de lisina 14 en la histona H3 es un signo revelador de transcripción activa .
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Modificaciones
Las modificaciones bien caracterizadas de las histonas incluyen: [3]
- Metilación : Se sabe que tanto los residuos de lisina como los de arginina están metilados. Las lisinas metiladas son las marcas mejor entendidas del código de histonas, ya que la lisina metilada específica coincide bien con los estados de expresión génica. La metilación de las lisinas H3K4 y H3K36 se correlaciona con la activación transcripcional, mientras que la desmetilación de H3K4 se correlaciona con el silenciamiento de la región genómica. La metilación de las lisinas H3K9 y H3K27 se correlaciona con la represión transcripcional. [4] Particularmente, H3K9me3 está altamente correlacionado con la heterocromatina constitutiva. [5] La metilación de la histona lisina también tiene un papel en la reparación del ADN . [6] Por ejemplo, H3K36me3 es necesario para la reparación recombinacional homóloga de roturas de doble hebra de ADN , y H4K20me2 facilita la reparación de dichas roturas mediante uniones terminales no homólogas . [6]
- Acetilación: por HAT (histona acetil transferasa); desacetilación: por HDAC (histona desacetilasa): la acetilación tiende a definir la "apertura" de la cromatina, ya que las histonas acetiladas no pueden compactarse tan bien como las histonas desacetiladas.
- Fosforilación
- Ubiquitinación
- SUMOilación [7]
Sin embargo, hay muchas más modificaciones de histonas, y los enfoques de espectrometría de masas sensibles recientemente han ampliado enormemente el catálogo. [8]
A continuación se proporciona un resumen muy básico del código de histonas para el estado de expresión génica ( aquí se describe la nomenclatura de las histonas ):
Tipo de modificación | Histona | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
H3K4 | H3K9 | H3K14 | H3K27 | H3K79 | H3K122 | H4K20 | H2BK5 | |
mono metilación | activación [9] | activación [10] | activación [10] | activación [10] [11] | activación [10] | activación [10] | ||
di-metilación | represión [12] | represión [4] | represión [4] | activación [11] | ||||
trimetilación | activación [13] | represión [10] | represión [10] | activación, [11] represión [10] | represión [4] | |||
acetilación | activación [13] | activación [13] | activación [14] | activación [15] |
Histona H2B
- H2BK5ac
Histona H3
- H3K4me1 - potenciadores con imprimación
- H3K4me3 está enriquecido en promotores transcripcionalmente activos. [dieciséis]
- H3K9me2 -represión
- H3K9me3 se encuentra en genes reprimidos constitutivamente.
- H3K27me3 se encuentra en genes reprimidos facultativamente. [10]
- H3K36me
- H3K36me2
- H3K36me3 se encuentra en cuerpos de genes transcritos activamente.
- H3K79me2
- H3K9ac se encuentra en promotores transcritos activamente.
- H3K14ac se encuentra en promotores transcritos activamente.
- H3K23ac
- H3K27ac distingue a los potenciadores activos de los potenciadores equilibrados.
- H3K36ac
- H3K56ac es un proxy para el ensamblaje de histonas de novo. [17]
- H3K122ac está enriquecido en promotores equilibrados y también se encuentra en un tipo diferente de potenciador putativo que carece de H3K27ac.
Histona H4
- H4K5ac
- H4K8ac
- H4K12ac
- H4K16ac
- H4K20me
- H4K91ac
Complejidad
A diferencia de este modelo simplificado, cualquier código de histona real tiene el potencial de ser enormemente complejo; cada una de las cuatro histonas estándar se puede modificar simultáneamente en múltiples sitios diferentes con múltiples modificaciones diferentes. Para dar una idea de esta complejidad, la histona H3 contiene diecinueve lisinas que se sabe que están metiladas; cada una puede ser mono, mono, di o tri metilada. Si las modificaciones son independientes, esto permite un potencial de 4 19 o 280 mil millones de patrones de metilación de lisina diferentes, mucho más que el número máximo de histonas en un genoma humano (6,4 Gb / ~ 150 pb = ~ 44 millones de histonas si están muy compactas) . Y esto no incluye acetilación de lisina (conocida por H3 en nueve residuos), metilación de arginina (conocida por H3 en tres residuos) o fosforilación de treonina / serina / tirosina (conocida por H3 en ocho residuos), sin mencionar las modificaciones de otras histonas.
Por lo tanto, cada nucleosoma de una célula puede tener un conjunto diferente de modificaciones, lo que plantea la cuestión de si existen patrones comunes de modificaciones de histonas. Un estudio de aproximadamente 40 modificaciones de histonas a través de promotores de genes humanos encontró más de 4000 combinaciones diferentes utilizadas, más de 3000 que ocurren en un solo promotor. Sin embargo, se descubrieron patrones que incluyen un conjunto de 17 modificaciones de histonas que están presentes juntas en más de 3000 genes. [18] Por lo tanto, se producen patrones de modificaciones de histonas, pero son muy intrincados, y actualmente tenemos una comprensión bioquímica detallada de la importancia de un número relativamente pequeño de modificaciones.
Los determinantes estructurales del reconocimiento de histonas por lectores, escritores y borradores del código de histonas son revelados por un creciente cuerpo de datos experimentales. [19]
Ver también
- Histona
- Enzimas modificadoras de histonas
Referencias
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enlaces externos
- Cellsignal.com Modificaciones de histonas con función y referencias adjuntas
- Hoja de descripción general del código de histonas
- Guía de modificación de histonas