Curacin A es un producto natural derivado de la policétido sintasa híbrida (PKS)/ péptido no ribosómico sintasa (NRPS) producido aislado de la cianobacteria Lyngbya majuscula . [1] Curacin A pertenece a una familia de productos naturales que incluyen jamaicamida, mupirocina y pederina que tienen un alqueno terminal inusual . Además, Curacin A contiene un anillo de tiazolina notable y un resto de ciclopropilo único , que es esencial para la actividad biológica del compuesto . [1] [2] Curacin A se ha caracterizado como un potente compuesto citotóxico antiproliferativo con notable actividad anticancerígena para varias líneas de cáncer , incluido el cáncer renal, de colon y de mama. [2] [3] Se ha demostrado que la curacina A interactúa con los sitios de unión de la colchicina en la tubulina, lo que inhibe la polimerización de los microtúbulos, un proceso esencial para la división y proliferación celular. [1] [4]
Las enzimas sintéticas para Curacin A se encuentran en un grupo de genes con 14 marcos de lectura abiertos (ORF) con la nomenclatura CurA a CurN. [1] El análisis de la ruta demostró la presencia de un módulo híbrido NRPS/PKS ubicado en CurF, un casete de HMG-CoA sintasa ubicado en CurD y siete módulos PKS monomodulares. [1] CurA contiene un dominio de carga de N - acetiltransferasa (GNAT) relacionado con GCN5 único y una proteína transportadora de acilo asociada (ACP). [2] El módulo de carga une un grupo acetilo al ACP que luego se condensa con uno de los tres ACP en tándem presentes en el módulo adyacente de CurA. [1] [2] [5]Un casete de hidroximetilglutaril-CoA sintasa (vía del mevalonato) cataliza la formación de ácido hidroximetilglutarílico mediante la adición de una unidad de malonil-CoA al cétido terminal del resto aceto-acetil-ACP de ACP1, ACP2 o ACP3. [5] las enzimas posteriores, incluida una halogenasa independiente de hemo única (HaI), catalizan la formación de un anillo de ciclopropilo. [1] [5] [6] Un módulo NRPS específico de cisteína ubicado en CurF sigue después de la formación del anillo de ciclopropilo y, debido a la actividad de un dominio de condensación ciclizante, forma un anillo de tiazol unido al resto de ciclopropilo de reacciones previas en la ruta. [1] [5] [6] Siguen siete módulos PKS independientes para ampliar el policétido en crecimientocadena con metilaciones dependientes de S -adenosil metionina (SAM) que ocurren en las posiciones 10 y 13. [1] El módulo final de la curacina sintasa emplea una estrategia de descarga rara que implica una sulfotransferasa. La sulfotransferasa sulfato el grupo hidroxilo del carbono 15, que activa la molécula para la descarboxilación y la formación de alquenos terminales. [7]
CurB (ACP), CurC (cetosintasa) y CurD (HMG-CoA reductasa) son responsables de la formación de (S)HMG-ACP3. [6] HaI, del gen CurA, es una halogenasa no hemo única que pasa por un supuesto intermedio de Fe(IV)=O para agregar un átomo de cloro a un átomo de carbono no activado. [6] Después de la cloración, ECH1 actúa como un deshidratante HMG-ACP3 a 3-metilgultaconil-ACP3 y ECH2 realiza la descarboxilación requerida. [6] Finalmente, una inusual reacción de ciclación catalizada por ER, que supuestamente pasa por un mecanismo de sustitución, forma el anillo de ciclopropano. [6] El átomo de cloro agregado ayuda en el paso de descarboxilación y probablemente sirve como grupo saliente durante la formación del anillo de ciclopropano. [6]