David M. Holtzman
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David M. Holtzman
David holtzman headshot.jpg
Nació
San Luis, Misuri
Nacionalidadamericano
alma materUniversidad Northwestern Universidad
de California, San Francisco
Conocido porMecanismos subyacentes a la neurodegeneración, incluido el papel de apoE, beta amiloide, tau y TREM2 en la patogenia de la enfermedad de Alzheimer
PremiosPaul Beeson Physician Faculty Scholar Award, Potamkin Award for Alzheimer's Disease Research, MetLife Award for Alzheimer's Disease, Elected Fellow of AAAS, Member, National Academy of Medicine
Carrera científica
Los camposNeurociencia
InstitucionesFacultad de Medicina de la Universidad de Washington

David M. Holtzman es un neurólogo y neurocientífico estadounidense conocido por su trabajo en la exploración de los mecanismos biológicos que subyacen a la neurodegeneración , con especial atención a la enfermedad de Alzheimer . Holtzman es profesor y presidente del Departamento de Neurología, director científico del Hope Center for Neurological Disorders y director asociado del Knight Alzheimer's Disease Research Center de la Washington University School of Medicine en St. Louis, Missouri . El laboratorio de Holtzman es conocido por descubrir cómo la apoE4 contribuye a la enfermedad de Alzheimer y cómo la actividad sináptica y el sueño modulan la beta amiloide y la tau.niveles en el cerebro. Su trabajo también ha descubierto las contribuciones de la microglía a la patología beta amiloide y tau en la neurodegeneración.

Temprana edad y educación

Holtzman nació en St. Louis, Missouri . [1] La madre de Holtzman era enfermera, su padre era ingeniero arquitectónico y él era el mayor de tres hijos de su familia. [1] Inspirado para convertirse en médico desde una edad temprana, Holtzman obtuvo una licenciatura y un título médico combinados de seis años en la Universidad Northwestern en Evanston, Illinois . Obtuvo su Licenciatura en Ciencias en Educación Médica en 1983 y su Licenciatura en Medicina en 1985 a la edad de 23 años. [1]

Después de completar su MD, Holtzman realizó una residencia en Neurología en la Universidad de California, San Francisco (UCSF) de 1985 a 1989. [2] Después de su residencia, completó su investigación postdoctoral bajo la tutoría de William C. Mobley en UCSF de 1989 a 1994. [2] Su investigación postdoctoral se centró en el desarrollo de modelos de neurodegeneración en ratones, así como en dilucidar el papel que desempeñan las neurotrofinas en la modulación de la actividad neuronal. [3] [4] Mientras completaba su trabajo postdoctoral, Holtzman también se convirtió en profesor asistente adjunto en el Departamento de Neurología de la UCSF. [2] También fundó la clínica de trastornos cognitivos y de la memoria en UCSF.[5]

Carrera e investigación

En 1994, Holtzman se convirtió en profesor asistente en la Universidad de Washington en St. Louis, donde se convirtió en el investigador principal del Laboratorio Holtzman, además de las actividades docentes y clínicas. [5] En 2002, Holtzman fue ascendido a Profesor Asociado de Neurología, y en 2003, fue ascendido a Profesor Titular en los Departamentos de Neurología y Biología del Desarrollo de la Universidad de Washington. [6] En 2003, también se convirtió en el presidente del Departamento de Neurología, y en 2015 se convirtió en el Director Científico del Hope Center for Neurological Disorders. [6]

Holtzman es actualmente profesor y presidente de neurología, director científico del Hope Center for Neurological Disorders y director asociado del Knight Alzheimer's Disease Research Center de la Washington University School of Medicine. [7]   El Laboratorio Holtzman se dedica a explorar los mecanismos biológicos subyacentes a la neurodegeneración. [8] El trabajo de Holtzman ha descubierto mecanismos por los cuales el metabolismo de apoE, beta amiloide y tau están implicados en la neurodegeneración en el contexto de la enfermedad de Alzheimer. [8] Holtzman también es cofundador de C2N Diagnostics , LLC. Holtzman y su antiguo aprendiz, Randall Bateman, desarrolló C2N Diagnostics en 2007 con el objetivo de aumentar la comprensión de los mecanismos moleculares subyacentes a las enfermedades neurológicas a través de mediciones de concentración y metabolismo de biomoléculas derivadas del SNC. [9] [10]

Apolipoproteína E y enfermedad de Alzheimer

Holtzman y su laboratorio han realizado importantes contribuciones a nuestra comprensión del papel de la apoE en la patogénesis de la EA. [11] Tanto los alelos APOE ε4 como ε2 aumentan el riesgo de desarrollar EA, con un riesgo de EA de aproximadamente 12 veces para aquellos con dos copias del alelo ε4. [8] El laboratorio de Holtzman ha demostrado que la apoE contribuye a la susceptibilidad y patogénesis de la EA mediante la modulación de la eliminación y agregación de Aβ. Específicamente, han encontrado que diferentes isoformas de apoE tienen efectos diferenciales sobre el aclaramiento de Aβ soluble. [12] Cuando las proteínas de unión de la apoE, como el LDLR, se regulan positivamente para disminuir la apoE, encontraron un mayor aclaramiento de Aβ y una disminución de las deposiciones de Aβ en el cerebro de los ratones. [12]También encontraron que la apoE está implicada en la neurodegeneración a través de la activación aberrante de las células inmunitarias innatas del cerebro, la microglía. [13] [10]

Beta amiloide y actividad sináptica

Usando herramientas novedosas, como la microdiálisis in vivo en combinación con la electrofisiología , Holtzman y su equipo pudieron discernir que la actividad sináptica influye en los niveles de Aβ en el cerebro. [14] También encontraron que la deposición de Aβ depende de la región del cerebro, y se correlaciona específicamente con las regiones involucradas en la red de modo predeterminado . Estos hallazgos sugieren que el aumento de las demandas metabólicas y los niveles de actividad conducen a mayores cargas de Aβ soluble en estas regiones del cerebro involucradas en la red de modo predeterminado. [15]

Enfoques inmunoterapéuticos para la enfermedad de Alzheimer

El Laboratorio Holtzman ha demostrado los beneficios terapéuticos de las terapias con anticuerpos en el contexto de la EA. En 2001, Holtzman y su equipo publicaron un artículo fundamental que mostraba que la administración del anticuerpo anti-Aβ (m266) en ratones cambia el equilibrio de Aβ en el SNC y el plasma sanguíneo, lo que conduce a un mayor secuestro de Aβ en el plasma, lo que reduce la carga de Aβ en el cerebro. [16] Este anticuerpo, m266, fue autorizado a Eli Lilly y humanizado. Utilizando el anticuerpo anti-Aβ humanizado, Solanezumab , Eli Lilly comenzó una serie de ensayos clínicos para discernir el potencial terapéutico de la inmunoterapia anti-Aβ en humanos con EA. El tratamiento con solanezunmab no cumplió con el criterio de valoración principal de los ensayos clínicos en la EA leve; sin embargo, todavía está en curso un ensayo clínico conocido como A4 en la EA "presintomática".[17] El laboratorio de Holtzman también se ha centrado en enfoques inmunoterapéuticos anti-tau para el tratamiento de la EA, y este enfoque se encuentra ahora en ensayos clínicos de fase II luego de obtener la licencia de un anticuerpo anti-tau que su laboratorio desarrolló con AbbVie . [18]

Sueño y enfermedad de Alzheimer

El laboratorio de Holtzman ha logrado avances importantes en nuestra comprensión de cómo los ciclos del sueño influyen en las concentraciones de Aβ en el líquido intersticial del cerebro y en el líquido cefalorraquídeo . Descubrieron que Aβ y tau son más altos durante la vigilia y más bajos durante el sueño, y que estas diferencias en la dinámica de Aβ y tau son impulsadas por diferencias de actividad sináptica y señalización de orexina. [19] [20] Después de este trabajo, Holtzman y su equipo encontraron que una vez que se ha depositado Aβ, da como resultado interrupciones del sueño y una mayor agregación de Aβ en un circuito de retroalimentación positiva que promueve un aumento de la patología. [19] También encontraron que los ciclos del sueño están implicados en la liberación de tau extracelular y que menos sueño NREM está relacionado con un aumento de la patología de tau.[21]

Premios y honores

  • 1995 Premio Paul Beeson Physician Faculty Scholar (Federación Estadounidense para la Investigación del Envejecimiento) [22]
  • 2001 Charlotte y Paul Hagemann fueron investidos como Profesores, Departamento de Neurología, Universidad de Washington  [23]
  • 2002, premio MetLife por prometedoras investigaciones sobre la EA
  • Premio Potamkin 2003 para la investigación de la enfermedad de Alzheimer, Academia Estadounidense de Neurología [5]
  • 2004 Elegida Sociedad Estadounidense de Investigación Clínica [2]
  • Premio MERIT 2004-NIA [ cita requerida ]
  • Premio MetLife 2006 a la investigación sobre la enfermedad de Alzheimer [24]
  • 2008 Miembro, Instituto de Medicina (ahora Academia Nacional de Medicina), Academia Nacional de Ciencias [5]
  • Premio al mérito de exalumnos de 2010, Facultad de medicina Feinberg de la Universidad de Northwestern [5]
  • 2011 Miembro, Consejo Asesor Nacional, NINDS
  • Premio PhRMA, Investigación y Esperanza 2012 [25]
  • Premio del Canciller de 2013 a la innovación y el espíritu empresarial [26]
  • Miembro electo de la AAAS en 2014 [27]
  • Premio al Logro de la Facultad Carl y Gerty Cori 2015, Universidad de Washington [28]
  • 2017 Presidente, Asociación Neurológica Estadounidense [29]
  • 2018 Miembro de la Academia Nacional de Inventores [30]
  • Premio Watanabe 2019 de Investigación Traslacional, Ciencias Clínicas y Traslacionales de Indiana [31]

Seleccionar publicaciones

  • Holth JK, Fritschi SK, Wang C, Pedersen NP, Cirrito JR, Mahan TE, Finn MB, Manis M, Geerling JC, Fuller PM, Lucey BP, Holtzman DM . El ciclo de sueño-vigilia regula la tau del líquido intersticial del cerebro en ratones y la tau del LCR en humanos. Ciencias. 22 de febrero de 2019; 363 (6429): 880-884. [20]
  • Leyns CEG, Gratuze M, Narasimhan S, Jain N, Koscal LJ, Jiang H, Manis M, Colonna M, Lee VMY, Ulrich JD, Holtzman DM . La función TREM2 impide la siembra de tau en placas neuríticas. Nat Neurosci. Agosto de 2019; 22 (8): 1217-1222. doi: 10.1038 / s41593-019-0433-0. PMCID: PMC6660358 [32]
  • Liao F, Li A, Xiong M, Bien-Ly N, Jiang H, Zhang Y, Finn MB, Hoyle R, Keyser J, Lefton KB, Robinson GO, Serrano JR, Silverman AP, Guo JL, Getz J, Henne K, Leyns CE, Gallardo G, Ulrich JD, Sullivan PM, Lerner EP, Hudry E, Sweeney ZK, Dennis MS, Hyman BT, Watts RJ, Holtzman DM . (2018) La selección de apoE no lipidada y agregada con anticuerpos inhibe la acumulación de amiloide. J Clin Invest. 209 (12): 2149-56. PMCID: PMC3501350
  • Shi Y, Yamada K, Liddelow SA, Smith ST, Zhao Z, Luo W, Tsai RM, Spina S, Grinberg LT, Rojas JC, Gallardo G, Wang K, Roh J, Robinson G, Finn MB, Jiang H, Sullivan PM , Baufeld CB, Wood MW, Sutphen C, McCue L, Xiong C, Del-Aguila JL, Morris JC, Cruchaga C, Fagan AM, Miller BL, Boxer AL, Seeley WW, Butovsky O, Barres BA, Paul SM, Holtzman DM (2017) ApoE4 exacerba notablemente la neurodegeneración mediada por tau en un modelo de ratón de tauopatía. Nature, 28 de septiembre de 2017; 549 (7673): 523-527. [10]
  • Yanamandra K, Kfoury N, Jiang H, Mahan TE, Ma S, Maloney SE, Wozniak DF, Marc, Diamond MI, Holtzman DM . Los anticuerpos anti-tau que bloquean la siembra de agregados de tau in vitro disminuyen notablemente la patología y mejoran la cognición in vivo. Neuron, 16 de octubre de 2013; 80 (2): 402-14. PMCID: PMC3924573 [33]
  • Bero AW, Yan P, Roh JH, Cirrito JR, Stewart FR, Raichle ME, Lee JM, Holtzman DM. La actividad neuronal regula la vulnerabilidad regional a la deposición de β-amiloide. Nat Neurosci. 2011 14 (6): 750-6. [34]
  • Castellano JM, Kim J, Stewart FR, Hong J, DeMattos RB, Patterson BW, Fagan AM, Morris JC, Mawuenyega KG, Cruchaga C, Goate AM, Bales KR, Paul SM, Bateman RJ, Holtzman DM . (2011) Las isoformas de la apoE humana regulan diferencialmente el aclaramiento del péptido β-amiloide cerebral. Medicina traslacional científica 29; 3 (89): 89ra57. PMCID: PMC3192364 [35]
  • Kang JE, Lim MM, Bateman RJ, Lee JJ, Smyth LP, Cirrito JR, Fujiki N, Nishino S, Holtzman DM . (2009) La dinámica de la β-amiloide está regulada por la orexina y el ciclo sueño-vigilia. Ciencias. 326: 1005-1008. PMCID: PMC2789838 [36]
  • Brody DL, Magnoni S, Schwetye KE, Spinner M, Esparza TJ, Stocchetti N, Zipfel GJ, Holtzman DM . (2008) La dinámica de amiloide-β se correlaciona con el estado neurológico en el cerebro humano lesionado. Science 321: 1221 - 1224. [37]
  • Bateman RJ, Munsell LY, Morris JC, Swarm R, Yarasheski KE, Holtzman DM . (2006) Tasas de eliminación y síntesis de β-amiloide humano medidas en el líquido cefalorraquídeo in vivo. Nature Medicine 12 (7): 856-861. [38]
  • DeMattos RB, Bales KR, Cummins DJ, Paul SM, Holtzman DM. (2002) Salida de amiloide-β de cerebro a plasma: una medida de la carga de amiloide cerebral en un modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer. Science 295: 2264-2267. [39]

Referencias

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