Las proteínas tau (o proteínas τ , después de la letra griega con ese nombre ) son un grupo de seis isoformas de proteínas altamente solubles producidas por corte y empalme alternativo del gen MAPT ( proteína tau asociada a microtúbulos ). [5] [6] Tienen funciones principalmente en el mantenimiento de la estabilidad de los microtúbulos en los axones y son abundantes en las neuronas del sistema nervioso central (SNC). Son menos comunes en otros lugares, pero también se expresan en niveles muy bajos en los astrocitos del SNC yoligodendrocitos . [7]
MAPT | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | MAPT , DDPAC, FTDP-17, MAPTL, MSTD, MTBT1, MTBT2, PPND, PPP1R103, TAU, proteína tau asociada a microtúbulos, proteínas Tau, tau-40 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 157140 MGI : 97180 HomoloGene : 74962 GeneCards : MAPT | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Las patologías y demencias del sistema nervioso como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson [8] están asociadas con proteínas tau que se han convertido en agregados insolubles hiperfosforilados llamados ovillos neurofibrilares . Las proteínas tau fueron identificadas en 1975 como proteínas termoestables esenciales para el ensamblaje de microtúbulos, [9] [10] y desde entonces se han caracterizado como proteínas intrínsecamente desordenadas . [11]
Función
Estabilización de microtúbulos
Las proteínas tau se encuentran con más frecuencia en las neuronas que en las células no neuronales de los seres humanos. Una de las principales funciones de tau es modular la estabilidad de los microtúbulos axonales . [10] [12] Otras proteínas asociadas a microtúbulos (MAP) del sistema nervioso pueden realizar funciones similares, como lo sugirieron los ratones con tau knockout que no mostraron anomalías en el desarrollo cerebral, posiblemente debido a la compensación en la deficiencia de tau por otros MAP. [13] [14] [15]
Aunque tau está presente en las dendritas en niveles bajos, donde está involucrado en el andamiaje postsináptico, [16] es activo principalmente en las porciones distales de los axones , donde proporciona estabilización de microtúbulos pero también flexibilidad según sea necesario. Las proteínas tau interactúan con la tubulina para estabilizar los microtúbulos y promover el ensamblaje de la tubulina en microtúbulos. [10] Tau tiene dos formas de controlar la estabilidad de los microtúbulos: isoformas y fosforilación .
Además de su función estabilizadora de microtúbulos, también se ha descubierto que Tau recluta proteínas de señalización y regula el transporte axonal mediado por microtúbulos . [17]
Traducción de proteínas
Tau es un regulador negativo de la traducción de proteínas en los cerebros de Drosophila [12] y humanos [18] , a través de su unión a los ribosomas , lo que da como resultado una función ribosómica alterada, una reducción de la síntesis de proteínas y una función sináptica alterada. [12] [18] Tau interactúa específicamente con varias proteínas ribosómicas, incluido el regulador crucial de la traducción rpS6 . [19]
Comportamiento
La función no celular primaria de tau es regular negativamente la memoria a largo plazo [12] y facilitar la habituación (una forma de aprendizaje no asociativo), [12] dos funciones fisiológicas superiores y más integradas. Dado que la regulación de tau es fundamental para la memoria, esto podría explicar el vínculo entre las tauopatías y el deterioro cognitivo.
En ratones, mientras que las cepas de tau knockout reportadas se presentan sin un fenotipo manifiesto cuando son jóvenes, [13] [20] [21] cuando son mayores, muestran algo de debilidad muscular, hiperactividad y condicionamiento de miedo deteriorado . [22] Sin embargo, ni el aprendizaje espacial en ratones, [22] [23] [24] ni la memoria a corto plazo (aprendizaje) en Drosophila [12] parecen verse afectados por la ausencia de tau.
Además, los ratones con tau knockout tienen un ciclo anormal de sueño-vigilia , con un aumento de los períodos de vigilia y disminución del tiempo de sueño con movimientos oculares no rápidos (NREM) . [25]
Otras funciones
Otras funciones típicas de tau incluyen señalización celular , desarrollo neuronal , neuroprotección y apoptosis . [26] Los roles atípicos y no estándar de tau [27] también están bajo investigación actual, como su participación en la estabilidad cromosómica , su interacción con el transcriptoma celular , su interacción con otras proteínas citoesqueléticas o sinápticas, su participación en la mielinización o en señalización de la insulina cerebral , su papel en la exposición al estrés crónico y en la depresión , etc.
Genética
En los seres humanos, el gen MAPT que codifica la proteína tau se encuentra en el cromosoma 17q 21, que contiene 16 exones . [28] La principal proteína tau del cerebro humano está codificada por 11 exones. Los exones 2, 3 y 10 se empalman alternativamente, lo que conduce a la formación de seis isoformas de tau. [29] En el cerebro humano, las proteínas tau constituyen una familia de seis isoformas con un rango de 352 a 441 aminoácidos. Las isoformas de Tau son diferentes en cero, uno o dos insertos de 29 aminoácidos en la parte N-terminal (exón 2 y 3) y en tres o cuatro regiones repetidas en la parte C-terminal (exón 10). Así, la isoforma más larga en el SNC tiene cuatro repeticiones (R1, R2, R3 y R4) y dos inserciones (441 aminoácidos en total), mientras que la isoforma más corta tiene tres repeticiones (R1, R3 y R4) y ninguna inserción (352 amino ácidos totales).
El gen MAPT tiene dos haplogrupos , H1 y H2, en los que el gen aparece en orientaciones invertidas. El haplogrupo H2 es común solo en Europa y en personas con ascendencia europea. El haplogrupo H1 parece estar asociado con una mayor probabilidad de ciertas demencias, como la enfermedad de Alzheimer. La presencia de ambos haplogrupos en Europa significa que la recombinación entre haplotipos invertidos puede resultar en la falta de una de las copias funcionales del gen, lo que resulta en defectos congénitos. [30] [31] [32] [33]
Estructura
Existen seis isoformas de tau en el tejido cerebral humano y se distinguen por su número de dominios de unión . Tres isoformas tienen tres dominios de unión y las otras tres tienen cuatro dominios de unión. Los dominios de unión se encuentran en el extremo carboxi-terminal de la proteína y están cargados positivamente (lo que le permite unirse al microtúbulo cargado negativamente). Las isoformas con cuatro dominios de unión son mejores para estabilizar microtúbulos que aquellas con tres dominios de unión. Tau es una fosfoproteína con 79 sitios potenciales de fosforilación de serina (Ser) y treonina (Thr) en la isoforma tau más larga. Se ha informado de fosforilación en aproximadamente 30 de estos sitios en proteínas tau normales. [34]
La fosforilación de tau está regulada por una serie de quinasas , incluida la PKN , una serina / treonina quinasa . Cuando se activa PKN, fosforila tau, lo que da como resultado la interrupción de la organización de los microtúbulos. [35] La fosforilación de tau también está regulada por el desarrollo. Por ejemplo, la tau fetal está más fosforilada en el SNC embrionario que la tau adulta. [36] El grado de fosforilación en las seis isoformas disminuye con la edad debido a la activación de las fosfatasas . [37] Al igual que las quinasas, las fosfatasas también desempeñan un papel en la regulación de la fosforilación de tau. Por ejemplo, PP2A y PP2B están presentes en el tejido cerebral humano y tienen la capacidad de desfosforilar Ser396. [38] La unión de estas fosfatasas a tau afecta la asociación de tau con los microtúbulos.
También se ha sugerido que la fosforilación de tau está regulada por la modificación de O -GlcNAc en varios residuos de Ser y Thr. [39]
Mecanismo
La acumulación de tau hiperfosforilada en neuronas se asocia con degeneración neurofibrilar. [40] El mecanismo real de cómo tau se propaga de una célula a otra no está bien identificado. Además, otros mecanismos, incluida la liberación de tau y la toxicidad, no están claros. A medida que la tau se agrega, reemplaza a la tubulina, que a su vez mejora la fibrilización de la tau. [41] Se han propuesto varios métodos de propagación que se producen por contacto sináptico, como proteínas de adhesión de células sinápticas, actividad neuronal y otros mecanismos sinápticos y no sinápticos. [42] El mecanismo de agregación de tau aún no está completamente aclarado, pero varios factores favorecen este proceso, incluida la fosforilación de tau y los iones de zinc. [43] [44]
Lanzamiento
Tau implica el proceso de absorción y liberación, que se conoce como siembra. La captación del mecanismo de la proteína tau requiere la presencia de proteoglicanos de heparán sulfato en la superficie celular, lo que ocurre por macropinocitosis . [45] Por otro lado, la liberación de tau depende de la actividad neuronal. Muchos factores influyen en la liberación de tau, por ejemplo, el tipo de isoformas o mutaciones MAPT que cambian el nivel extracelular de tau. [46] Según Asai y sus colegas, la propagación de la proteína tau ocurre desde la corteza entorrinal a la región del hipocampo en las primeras etapas de la enfermedad. También sugirieron que la microglía también estaba involucrada en el proceso de transporte, y su función real aún se desconoce. [47]
Toxicidad
Tau provoca efectos tóxicos a través de su acumulación dentro de las células. Muchas enzimas están involucradas en el mecanismo de toxicidad, como la quinasa PAR-1 . Esta enzima estimula la fosforilación de serina 262 y 356, lo que a su vez conduce a activar otras quinasas ( GSK-3 y CDK5 ) que causan fosfoepítopos asociados a la enfermedad . [48] El grado de toxicidad se ve afectado por diferentes factores, como el grado de unión de los microtúbulos. [49] [50] La toxicidad también podría ocurrir por ovillos neurofibrilares (NFT), que conducen a la muerte celular y al deterioro cognitivo.
Significación clínica
La hiperfosforilación de la proteína tau ( inclusiones tau , pTau) puede resultar en el autoensamblaje de marañas de filamentos helicoidales emparejados y filamentos rectos, que están involucrados en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer , demencia frontotemporal y otras tauopatías . [51] Las seis isoformas de tau están presentes en un estado a menudo hiperfosforilado en filamentos helicoidales emparejados en el cerebro de la enfermedad de Alzheimer. En otras enfermedades neurodegenerativas , se ha informado de la deposición de agregados enriquecidos en ciertas isoformas de tau. Cuando está mal plegada , esta proteína muy soluble puede formar agregados extremadamente insolubles que contribuyen a una serie de enfermedades neurodegenerativas. La proteína Tau tiene un efecto directo sobre la descomposición de una célula viva causada por enredos que forman y bloquean las sinapsis nerviosas . [52]
La expresión del gen tau específico de género en diferentes regiones del cerebro humano se ha implicado recientemente en las diferencias de género en las manifestaciones y el riesgo de tauopatías. [53] Algunos aspectos de cómo funciona la enfermedad también sugieren que tiene algunas similitudes con las proteínas priónicas . [54]
Hipótesis tau de la enfermedad de Alzheimer
La hipótesis de tau establece que la fosforilación excesiva o anormal de tau da como resultado la transformación de la tau adulta normal en tau de filamentos helicoidales emparejados (PHF) y ovillos neurofibrilares (NFT). [55] El estadio de la enfermedad determina la fosforilación de los NFT. En la EA, al menos 19 aminoácidos están fosforilados; La fosforilación previa a NFT ocurre en la serina 119, 202 y 409, mientras que la fosforilación intra-NFT ocurre en la serina 396 y la treonina 231. [56] A través de sus isoformas y fosforilación, la proteína tau interactúa con la tubulina para estabilizar el ensamblaje de los microtúbulos. Las seis isoformas de tau están presentes en un estado a menudo hiperfosforilado en filamentos helicoidales emparejados (PHF) en el cerebro con EA.
Las mutaciones de Tau tienen muchas consecuencias, incluida la disfunción de los microtúbulos y la alteración del nivel de expresión de las isoformas de tau. [57] Las mutaciones que alteran la función y la expresión de isoformas de tau conducen a la hiperfosforilación. Se desconoce el proceso de agregación de tau en ausencia de mutaciones, pero podría resultar de una mayor fosforilación, acción de proteasa o exposición a polianiones , como los glicosaminoglicanos . La tau hiperfosforilada desmonta microtúbulos y secuestra tau normal, MAPT 1 (proteína asociada a microtúbulos tau 1), MAPT 2 y ubiquitina en marañas de PHF. Esta estructura insoluble daña las funciones citoplásmicas e interfiere con el transporte axonal , lo que puede provocar la muerte celular. [58] [52]
Las formas hiperfosforiladas de la proteína tau son el componente principal de las PHF de las NFT en el cerebro de los pacientes con EA. Se ha demostrado bien que las regiones de los segmentos de seis residuos de tau, a saber, PHF6 (VQIVYK) y PHF6 * (VQIINK), pueden formar la agregación de tau PHF en la EA. Aparte del PHF6, algunos otros sitios de residuos como Ser285, Ser289, Ser293, Ser305 y Tyr310, ubicados cerca del C-terminal de las secuencias de PHF6, juegan un papel clave en la fosforilación de tau. [59] La tau hiperfosforilada difiere en su sensibilidad y su quinasa , así como en la actividad de la fosfatasa alcalina [60] y es, junto con la beta-amiloide , un componente de la lesión patológica que se observa en la enfermedad de Alzheimer. [61] [62]
A68 es un nombre que a veces se le da (principalmente en publicaciones más antiguas) a la forma hiperfosforilada de la proteína tau que se encuentra en el cerebro de las personas con enfermedad de Alzheimer. [63]
En 2020, investigadores de dos grupos publicaron estudios que indicaban que un análisis de sangre de inmunoensayo para la forma p-tau-217 de la proteína podría diagnosticar la enfermedad de Alzheimer hasta décadas antes de que los síntomas de demencia fueran evidentes. [64] [65] [66]
Lesión cerebral traumática
La lesión cerebral traumática leve repetitiva (LCT) es un componente central de los deportes de contacto , especialmente el fútbol americano , [67] [68] y la fuerza de conmoción de las explosiones militares. [69] Puede conducir a encefalopatía traumática crónica (CTE), una condición caracterizada por ovillos fibrilares de tau hiperfosforilada. [70] Después de una lesión cerebral traumática grave, los niveles altos de proteína tau en el líquido extracelular del cerebro están relacionados con malos resultados. [71]
Hipótesis de propagación de tipo priónico
El término "similar a prión" se utiliza a menudo para describir varios aspectos de la patología tau en diversas tauopatías , como la enfermedad de Alzheimer y la demencia frontotemporal . [72] Los verdaderos priones se definen por su capacidad para inducir el plegamiento incorrecto de las proteínas nativas para perpetuar la patología. Los verdaderos priones, como el PRNP , también son infecciosos y tienen la capacidad de cruzar especies. Dado que aún no se ha demostrado que la tau sea infecciosa, no se considera que sea un verdadero prión, sino una proteína "similar a un prión". Al igual que los verdaderos priones, se ha demostrado que los agregados patológicos de tau tienen la capacidad de inducir un plegado erróneo de la proteína tau nativa. [73] Se han reportado especies de agregados de tau tanto competentes con plegamiento fallado como con plegamiento no fallado, lo que indica un mecanismo altamente específico. [74]
Interacciones
Se ha demostrado que la proteína Tau interactúa con:
- Alfa-sinucleína , [75] [76]
- FYN , [77]
- Proto-oncogén tirosina-proteína quinasa Src
- S100B , [78] [79] y
- YWHAZ . [80]
Ver también
- Tauopatía , una clase de enfermedades asociadas con la acumulación de proteínas tau.
- Demencia pugilistica
- Enfermedad de Alzheimer
- Tauopatía primaria relacionada con la edad
- Astrogliopatía tau relacionada con el envejecimiento
- Degeneración corticobasal
- Parálisis supranuclear progresiva
- Proteopatía
- Enfermedad de pick
- La demencia frontotemporal y el parkinsonismo vinculados al cromosoma 17
- Prion
Referencias
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enlaces externos
- tau + Proteins en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE .
- Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre trastornos relacionados con MAPT
- Imágenes de resonancia magnética de la variante CJD CSF tau-positivo hombre
- Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P10636 (proteína tau asociada a microtúbulos) en PDBe-KB .