En espectrometría de masas , la secuenciación de péptidos de novo es el método en el que se determina una secuencia de aminoácidos peptídicos a partir de espectrometría de masas en tándem .
Conocer la secuencia de aminoácidos de los péptidos de una digestión de proteínas es esencial para estudiar la función biológica de la proteína. En los viejos tiempos, esto se lograba mediante el procedimiento de degradación de Edman . [1] Hoy en día, el análisis mediante un espectrómetro de masas en tándem es un método más común para resolver la secuenciación de péptidos. Generalmente, hay dos enfoques: búsqueda en la base de datos y secuenciación de novo. La búsqueda en la base de datos es una versión simple, ya que los datos del espectro de masas del péptido desconocido se envían y se ejecutan para encontrar una coincidencia con una secuencia de péptidos conocida, se seleccionará el péptido con la puntuación de coincidencia más alta. [2]Este enfoque no reconoce péptidos nuevos ya que solo puede coincidir con secuencias existentes en la base de datos. La secuenciación de novo es una asignación de iones de fragmentos de un espectro de masas. Se utilizan diferentes algoritmos [3] para la interpretación y la mayoría de los instrumentos vienen con programas de secuenciación de novo.
Fragmentación de péptidos
Los péptidos se protonan en modo de iones positivos. El protón se ubica inicialmente en el extremo N-terminal o en una cadena lateral del residuo básico, pero debido a la solvatación interna , puede moverse a lo largo de la columna vertebral rompiéndose en diferentes sitios, lo que da como resultado diferentes fragmentos. Algunas publicaciones explican bien las reglas de fragmentación. [4] [5] [6] [7] [8] [9]
Se pueden romper tres tipos diferentes de enlaces de la cadena principal para formar fragmentos de péptidos: alquilcarbonilo (CHR-CO), enlace de amida peptídica (CO-NH) y enlace de amino alquilo (NH-CHR).
Diferentes tipos de iones de fragmentos.
Cuando los enlaces de la columna vertebral se escinden, se forman seis tipos diferentes de iones de secuencia como se muestra en la Fig. 1. Los iones del fragmento con carga N-terminal se clasifican como a, bo c, mientras que los iones con carga C-terminal se clasifican como x, y o z. El subíndice n es el número de residuos de aminoácidos. La nomenclatura fue propuesta por primera vez por Roepstorff y Fohlman, luego Biemann la modificó y esta se convirtió en la versión más aceptada. [11] [12]
Entre estos iones de secuencia, los iones a, byy son los tipos de iones más comunes, especialmente en los espectrómetros de masas de disociación inducida por colisión de baja energía (CID), ya que el enlace amida peptídico (CO-NH) es el más vulnerable y la pérdida de CO de los iones b.
Masa de iones b = ∑ (masas de residuos) + 1 (H + )
Masa de iones y = ∑ (masas de residuos) + 19 (H 2 O + H + )
Masa de iones a = masa de iones b - 28 (CO)
La escisión de la estructura doble produce iones internos, de tipo acilio como H 2 N-CHR 2 -CO-NH-CHR 3 -CO + o de tipo imonio como H 2 N-CHR 2 -CO-NH + = CHR 3 . Estos iones suelen ser perturbaciones en los espectros.
La escisión adicional ocurre bajo CID de alta energía en la cadena lateral de los residuos C-terminales, formando d n , v n , w n -iones. [8]
Resumen de reglas de fragmentación
La mayoría de los iones de fragmentos son iones b o y. Los iones a también se ven con frecuencia por la pérdida de CO de los iones b. [9]
Los iones satélite (iones w n , v n , d n ) están formados por CID de alta energía.
Los iones que contienen Ser, Thr, Asp y Glu generan una pérdida molecular neutra de agua (-18).
Los iones que contienen Asn, Gln, Lys y Arg generan una pérdida molecular neutra de amoníaco (-17).
La pérdida neutra de amoníaco de Arg conduce a iones de fragmentos (y-17) o iones (b-17) con mayor abundancia que sus iones correspondientes.
Cuando el extremo C tiene un residuo básico, el péptido genera iones (b n-1 +18).
Se puede observar un complementario por par de iones en espectros de iones con carga múltiple. Para esto por par de iones, la suma de sus subíndices es igual al número total de residuos de aminoácidos en el péptido desconocido.
Si el C-terminal es Arg o Lys, el ión y 1 se puede encontrar en el espectro para probarlo.
Métodos de fragmentación de péptidos.
En la disociación inducida por colisión de baja energía (CID), los iones byy son los principales iones de producto. Además, se observa pérdida de amoniaco (-17 Da) en el fragmento con aminoácidos RKNQ en él. Se puede observar pérdida de agua (-18 Da) en el fragmento con aminoácidos STED en él. No se muestran iones satélite en los espectros.
En CID de alta energía, se pueden observar todos los diferentes tipos de iones de fragmentos, pero sin pérdidas de amoníaco o agua.
En la disociación por transferencia de electrones (ETD) y la disociación por captura de electrones (ECD), los iones predominantes son los iones c, y, z + 1, z + 2 y, a veces, w.
Para la desintegración posterior a la fuente (PSD) en MALDI , los iones a, b, y son los iones de producto más comunes.
Los factores que afectan la fragmentación son el estado de carga (el estado de carga más alto, se necesita menos energía para la fragmentación), la masa del péptido (la masa más grande, se requiere más energía), la energía inducida (la energía más alta conduce a más fragmentación), primaria secuencia de aminoácidos, modo de disociación y gas de colisión.
Directrices para la interpretación
Para la interpretación, [14] primero, busque iones de imonio de un solo aminoácido (H 2 N + = CHR 2 ). Los iones de imonio correspondientes para los aminoácidos se enumeran en la Tabla 1. Ignore algunos picos en el extremo de masa alta del espectro. Son iones que sufren pérdidas de moléculas neutras (H 2 O, NH 3 , CO 2 , HCOOH) de los iones [M + H] + . Encuentre las diferencias de masa a 28 Da, ya que los iones b pueden formar iones a por pérdida de CO. Busque iones b 2 en el extremo de baja masa del espectro, lo que también ayuda a identificar iones y n-2 . La masa de los iones b 2 se enumera en la Tabla 2, así como los aminoácidos individuales que tienen la misma masa que los iones b 2 . [15] La masa del ión b 2 = masa de dos residuos de aminoácidos + 1.
Identifique una serie de iones de secuencia por la misma diferencia de masa, que coincida con una de las masas de residuos de aminoácidos (consulte la Tabla 1). Por ejemplo, las diferencias de masa entre a n y a n-1 , b n y b n-1 , c n y c n-1 son las mismas. Identifique y n-1 -ion en el extremo de alta masa del espectro. Luego continúe identificando iones y n-2 , y n-3 ... haciendo coincidir las diferencias de masa con las masas de residuos de aminoácidos (consulte la Tabla 1). Busque los iones b correspondientes de los iones y identificados. La masa de los iones b + y es la masa del péptido +2 Da. Después de identificar la serie de iones y y la serie de iones b, asigne la secuencia de aminoácidos y verifique la masa. El otro método consiste en identificar primero los iones b y luego encontrar los iones y correspondientes.
Algoritmos y software
La secuenciación manual de novo es laboriosa y requiere mucho tiempo. Por lo general, los algoritmos o programas que vienen con el instrumento de espectrómetro de masas se aplican para la interpretación de espectros.
Desarrollo de algoritmos de secuenciación de novo
Un método antiguo consiste en enumerar todos los péptidos posibles para el ion precursor en el espectro de masas y hacer coincidir el espectro de masas de cada candidato con el espectro experimental. El posible péptido que tenga el espectro más similar tendrá la mayor probabilidad de ser la secuencia correcta. Sin embargo, el número de posibles péptidos puede ser grande. Por ejemplo, un péptido precursor con un peso molecular de 774 tiene 21.909.046 posibles péptidos. Aunque se hace en la computadora, lleva mucho tiempo. [17] [18]
Otro método se llama "subsecuenciación", que en lugar de enumerar la secuencia completa de posibles péptidos, empareja secuencias cortas de péptidos que representan solo una parte del péptido completo. Cuando se encuentran secuencias que coinciden en gran medida con los iones del fragmento en el espectro experimental, se amplían mediante residuos uno por uno para encontrar la mejor coincidencia. [19] [20] [21] [22]
En el tercer método, se aplica la visualización gráfica de los datos, en la que los iones de fragmentos que tienen las mismas diferencias de masa de un residuo de aminoácido están conectados por líneas. De esta forma, es más fácil obtener una imagen clara de series de iones del mismo tipo. Este método podría ser útil para la secuenciación manual de péptidos de novo, pero no funciona para condiciones de alto rendimiento. [23]
El cuarto método, que se considera exitoso, es la teoría de grafos. Bartels mencionó por primera vez la aplicación de la teoría de grafos en la secuenciación de péptidos de novo. [24] Los picos en el espectro se transforman en vértices en un gráfico llamado "gráfico de espectro". Si dos vértices tienen la misma diferencia de masa de uno o varios aminoácidos, se aplicará un borde dirigido. El algoritmo SeqMS, [25] el algoritmo Lutefisk, [26] el algoritmo Sherenga [27] son algunos ejemplos de este tipo.
Paquetes de software
Según lo descrito por Andreotti et al. en 2012, [28] Antilope es una combinación de relajación lagrangiana y una adaptación de los caminos más cortos k de Yen. Se basa en el método de 'gráfico de espectro' y contiene diferentes funciones de puntuación, y puede ser comparable en el tiempo de ejecución y la precisión a "los populares programas de última generación " PepNovo y NovoHMM.
Grossmann y col. [29] presentó AUDENS en 2005 como una herramienta de secuenciación de péptidos automatizada de novo que contiene un módulo de preprocesamiento que puede reconocer picos de señal y picos de ruido.
Lutefisk puede resolver la secuenciación de novo a partir de espectros de masas CID. En este algoritmo, primero se encuentran iones significativos, luego se determina la lista de evidencia N- y C-terminal. Basado en la lista de secuencias, genera secuencias completas en espectros y las puntúa con el espectro experimental. Sin embargo, el resultado puede incluir varias secuencias candidatas que tienen solo una pequeña diferencia, por lo que es difícil encontrar la secuencia de péptidos correcta. Se puede aplicar un segundo programa, CIDentify, que es una versión modificada por Alex Taylor del algoritmo FASTA de Bill Pearson, para distinguir esos candidatos similares inciertos.
Mo y col. presentó el algoritmo MSNovo en 2007 y demostró que funcionaba "mejor que las herramientas de novo existentes en múltiples conjuntos de datos". [30] Este algoritmo puede realizar una interpretación de secuenciación de novo de espectrómetros de masas LCQ, LTQ y de iones con carga simple, doble y triple. A diferencia de otros algoritmos, aplicó una función de puntuación novedosa y utilizó una matriz de masas en lugar de un gráfico de espectro.
Fisher y col. [31] propuso el método NovoHMM de secuenciación de novo. Se aplica un modelo de Markov oculto (HMM) como una nueva forma de resolver la secuenciación de novo en un marco bayesiano. En lugar de puntuar por símbolos individuales de la secuencia, este método considera probabilidades posteriores para los aminoácidos. En el artículo, se ha demostrado que este método tiene un mejor rendimiento que otros métodos populares de secuenciación de péptidos de novo como PepNovo mediante una gran cantidad de espectros de ejemplo.
PEAKS es un paquete de software completo para la interpretación de espectros de masas de péptidos. Contiene secuenciación de novo, búsqueda en bases de datos, identificación de PTM, búsqueda de homología y cuantificación en el análisis de datos. Ma et al. describió un nuevo modelo y algoritmo para la secuenciación de novo en PEAKS, y comparó el rendimiento con Lutefisk de varios péptidos trípticos de proteínas estándar, mediante el espectrómetro de masas de tiempo de vuelo cuadrupolo (Q-TOF). [32]
PepNovo es una herramienta de secuenciación de péptidos de novo de alto rendimiento y utiliza una red probabilística como método de puntuación. Por lo general, la interpretación de un espectro tarda menos de 0,2 segundos. Descrito por Frank et al. , PepNovo funciona mejor que varios algoritmos populares como Sherenga, PEAKS, Lutefisk. [33] Ahora está disponible una nueva versión PepNovo +.
Chi y col. presentó pNovo + en 2013 como una nueva herramienta de secuenciación de péptidos de novo mediante el uso de espectros de masas en tándem HCD y ETD complementarios. [34] En este método, un algoritmo de componente, pDAG, acelera en gran medida el tiempo de adquisición de la secuenciación de péptidos a un promedio de 0.018 s, que es tres veces más rápido que el otro software de secuenciación de novo popular.
Como describen Jeong et al. , en comparación con otras herramientas de secuenciación de péptidos do novo, que funciona bien solo en ciertos tipos de espectros, UniNovo es una herramienta más universal que tiene un buen rendimiento en varios tipos de espectros o pares espectrales como CID, ETD, HCD, CID / ETD, etc. Tiene una mayor precisión que PepNovo + o PEAKS. Además, genera la tasa de error de las secuencias de péptidos informadas. [35]
Ma publicó Novor en 2015 como un motor de secuenciación de péptidos de novo en tiempo real. Se busca que la herramienta mejore la velocidad de novo en un orden de magnitud y mantenga una precisión similar a la de otras herramientas de novo en el mercado. En una computadora portátil Macbook Pro, Novor ha logrado más de 300 espectros MS / MS por segundo. [36]
Pevtsov y col. comparó el rendimiento de los cinco algoritmos de secuenciación de novo anteriores: AUDENS, Lutefisk, NovoHMM, PepNovo y PEAKS. Los datos del espectrómetro de masas QSTAR y LCQ se emplearon en el análisis y se evaluaron mediante el valor de distancia de secuencia relativa (RSD), que era la similitud entre la secuenciación de péptidos de novo y la secuencia de péptidos verdadera calculada mediante un método de programación dinámica. Los resultados mostraron que todos los algoritmos tuvieron un mejor rendimiento en los datos QSTAR que en los datos LCQ, mientras que PEAKS como el mejor tuvo una tasa de éxito del 49,7% en los datos QSTAR y NovoHMM como el mejor tuvo una tasa de éxito del 18,3% en los datos LCQ. El orden de rendimiento en los datos QSTAR fue PEAKS> Lutefisk, PepNovo> AUDENS, NovoHMM, y en los datos LCQ fue NovoHMM> PepNovo, PEAKS> Lutefisk> AUDENS. En comparación con un rango de calidad de espectro, PEAKS y NovoHMM también mostraron el mejor rendimiento en ambos datos entre los 5 algoritmos. PEAKS y NovoHMM también tuvieron la mejor sensibilidad en los datos QSTAR y LCQ. Sin embargo, ningún algoritmo evaluado superó el 50% de identificación exacta para ambos conjuntos de datos. [37]
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