receptor opioide δ
El receptor opioide δ , también conocido como receptor opioide delta o simplemente receptor delta , abreviado DOR o DOP , es un receptor inhibidor acoplado a proteína G transmembrana 7 acoplado a la proteína G G i /G 0 y tiene encefalinas como sus ligandos endógenos . [5] Las regiones del cerebro donde el receptor opioide δ se expresa en gran medida varían de un modelo de especie a otro. En los seres humanos, el receptor opioide δ se expresa más intensamente en los ganglios basales y las regiones neocorticales.del cerebro [6]
El sistema endógeno de receptores opioides es bien conocido por su potencial analgésico; sin embargo, el papel exacto de la activación del receptor opioide δ en la modulación del dolor está en gran medida en debate. Esto también depende del modelo en cuestión, ya que se sabe que la actividad del receptor cambia de una especie a otra. La activación de los receptores delta produce analgesia , quizás como potenciadores significativos de los agonistas de los receptores opioides μ. Sin embargo, parece que el agonismo delta proporciona una fuerte potenciación a cualquier agonismo mu. Por lo tanto, incluso los agonistas mu selectivos pueden causar analgesia en las condiciones adecuadas, mientras que en otras condiciones no pueden causar ninguna. [7] [8]Sin embargo, también se sugiere que el dolor modulado por el receptor opioide μ y el modulado por el receptor opioide δ son tipos distintos, con la afirmación de que DOR modula la nocicepción del dolor crónico, mientras que MOR modula el dolor agudo. [9]
La evidencia de si los agonistas delta producen depresión respiratoria es mixta; altas dosis del péptido agonista delta DPDPE produjeron depresión respiratoria en ovejas, [10] pero en pruebas en ratones, el agonista no peptídico delta SNC-80 produjo depresión respiratoria solo a la dosis muy alta de 40 mg/kg. [11] Por el contrario, tanto el agonista peptídico delta Deltorphin II como el agonista no peptídico delta (+)-BW373U86 en realidad estimularon la función respiratoria y bloquearon el efecto depresor respiratorio del potente agonista opioide μ alfentanilo , sin afectar el alivio del dolor. [12]Por lo tanto, parece probable que mientras que los agonistas opioides δ pueden producir depresión respiratoria en dosis muy altas, en dosis más bajas tienen el efecto opuesto, un hecho que puede hacer que los agonistas mixtos mu/delta como DPI-3290 sean fármacos potencialmente muy útiles que podrían ser mucho más seguro que los agonistas μ utilizados actualmente para el alivio del dolor. Muchos agonistas delta también pueden causar convulsiones en dosis altas, aunque no todos los agonistas delta producen este efecto. [13]
De interés adicional es el potencial para que los agonistas delta se desarrollen para su uso como una nueva clase de fármacos antidepresivos , luego de una sólida evidencia de los efectos antidepresivos [14] y también de la regulación positiva de la producción de BDNF en el cerebro en modelos animales de depresión . [15] Estos efectos antidepresivos se han relacionado con los péptidos opioides endógenos que actúan en los receptores opioides δ y μ, [16] y, por lo tanto, también pueden ser producidos por inhibidores de la encefalinasa como RB-101. [17]] Sin embargo, en modelos humanos, los datos sobre los efectos antidepresivos siguen sin ser concluyentes. En el ensayo clínico de fase 2 de 2008 realizado por Astra Zeneca, NCT00759395, 15 pacientes fueron tratados con el agonista delta selectivo AZD 2327. Los resultados no mostraron un efecto significativo sobre el estado de ánimo, lo que sugiere que la modulación del receptor opioide δ podría no participar en la regulación del estado de ánimo en humanos . Sin embargo, las dosis se administraron a dosis bajas y los datos farmacológicos tampoco son concluyentes. [18] [19] Se requieren ensayos adicionales.
