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No debe confundirse con la proteína G .

Complejo fosducina - transducina beta-gamma. Las subunidades beta y gamma de la proteína G se muestran en azul y rojo, respectivamente.
Difosfato de guanosina
Trifosfato de guanosina

Las proteínas G , también conocidas como proteínas de unión a nucleótidos de guanina , son una familia de proteínas que actúan como interruptores moleculares dentro de las células y están involucradas en la transmisión de señales desde una variedad de estímulos fuera de una célula hacia su interior. Su actividad está regulada por factores que controlan su capacidad para unirse e hidrolizar el trifosfato de guanosina (GTP) en difosfato de guanosina (GDP). Cuando están vinculados a GTP, están "encendidos" y, cuando están vinculados al PIB, están "apagados". Las proteínas G pertenecen al grupo más grande de enzimas llamadas GTPasas .

Hay dos clases de proteínas G. Las primeras funcionan como pequeñas GTPasas monoméricas (pequeñas proteínas G), mientras que las segundas funcionan como complejos de proteínas G heterotriméricas . La última clase de complejos se compone de alfa (α), beta (β) y gamma (gamma) subunidades . [1] Además, las subunidades beta y gamma pueden formar un complejo dimérico estable denominado complejo beta-gamma . [2]

Las proteínas G heterotriméricas ubicadas dentro de la célula son activadas por receptores acoplados a proteínas G (GPCR) que atraviesan la membrana celular. [3] Las moléculas de señalización se unen a un dominio de GPCR ubicado fuera de la célula, y un dominio de GPCR intracelular activa a su vez una proteína G particular. También se ha demostrado que algunos GPCR en estado activo están "acoplados previamente" con proteínas G. [4] La proteína G activa una cascada de eventos de señalización adicionales que finalmente resultan en un cambio en la función celular. El receptor acoplado a proteína G y las proteínas G que trabajan juntas transmiten señales de muchas hormonas , neurotransmisores y otros factores de señalización. [5] Las proteínas G regulan las enzimas metabólicas., canales iónicos , proteínas transportadoras y otras partes de la maquinaria celular, controlando la transcripción , motilidad , contractilidad y secreción , que a su vez regulan diversas funciones sistémicas como el desarrollo embrionario , el aprendizaje y la memoria, y la homeostasis . [6]

Historia [ editar ]

Las proteínas G se descubrieron cuando Alfred G. Gilman y Martin Rodbell investigaron la estimulación de las células por la adrenalina . Descubrieron que cuando la adrenalina se une a un receptor, el receptor no estimula las enzimas (dentro de la célula) directamente. En cambio, el receptor estimula una proteína G, que luego estimula una enzima. Un ejemplo es la adenilato ciclasa , que produce el segundo mensajero AMP cíclico . [7] Por este descubrimiento, ganaron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1994 . [8]

Se han otorgado premios Nobel por muchos aspectos de la señalización mediante proteínas G y GPCR. Estos incluyen antagonistas de receptores , neurotransmisores , recaptación de neurotransmisores , receptores acoplados a proteínas G, proteínas G, segundos mensajeros , las enzimas que desencadenan la fosforilación de proteínas en respuesta al cAMP y los procesos metabólicos consiguientes como la glucogenólisis .

Entre los ejemplos destacados se incluyen (en orden cronológico de adjudicación):

  • El Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1947 a Carl Cori , Gerty Cori y Bernardo Houssay , por su descubrimiento de cómo el glucógeno se descompone en glucosa y se resintetiza en el cuerpo, para usarlo como reserva y fuente de energía. La glucogenólisis es estimulada por numerosas hormonas y neurotransmisores, incluida la adrenalina .
  • El Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1970 a Julius Axelrod , Bernard Katz y Ulf von Euler por su trabajo sobre la liberación y recaptación de neurotransmisores .
  • El Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1971 a Earl Sutherland por descubrir el papel clave de la adenilato ciclasa , que produce el segundo mensajero AMP cíclico . [7]
  • El Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1988 a George H. Hitchings , Sir James Black y Gertrude Elion "por sus descubrimientos de principios importantes para el tratamiento farmacológico" dirigidos a los GPCR.
  • El Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1992 a Edwin G. Krebs y Edmond H. Fischer por describir cómo funciona la fosforilación reversible como un interruptor para activar proteínas y para regular varios procesos celulares, incluida la glucogenólisis . [9]
  • El Premio Nobel de Fisiología o Medicina 1994 a Alfred G. Gilman y Martin Rodbell por su descubrimiento de "proteínas G y el papel de estas proteínas en la transducción de señales en las células". [10]
  • El Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2000 a Eric Kandel , Arvid Carlsson y Paul Greengard , por la investigación de neurotransmisores como la dopamina , que actúan a través de GPCR.
  • El 2004 el Premio Nobel de Medicina y Fisiología a Richard Axel y Linda B. Buck por su trabajo en acoplados a proteínas G receptores olfativos . [11]
  • El Premio Nobel de Química 2012 a Brian Kobilka y Robert Lefkowitz por su trabajo en la función GPCR. [12]

Función [ editar ]

Las proteínas G son moléculas transductoras de señales importantes en las células. "El mal funcionamiento de las vías de señalización del GPCR [receptor acoplado a proteínas G] está involucrado en muchas enfermedades, como diabetes , ceguera, alergias, depresión, defectos cardiovasculares y ciertas formas de cáncer . Se estima que alrededor del 30% de los medicamentos modernos ' los objetivos celulares son los GPCR ". [13] El genoma humano codifica aproximadamente 800 [14] receptores acoplados a proteína G , que detectan fotones de luz, hormonas, factores de crecimiento, fármacos y otros ligandos endógenos . Aproximadamente 150 de los GPCR que se encuentran en el genoma humano todavía tienen funciones desconocidas.

Mientras que las proteínas G son activadas por receptores acoplados a proteína G , son inactivadas por proteínas RGS (para "Regulador de la señalización de la proteína G"). Los receptores estimulan la unión de GTP (activando la proteína G). Las proteínas RGS estimulan la hidrólisis de GTP (creando GDP, desactivando así la proteína G).

Diversidad [ editar ]

Relación de secuencia entre las 18 proteínas G α humanas . [15]

Todos los eucariotas utilizan proteínas G para la señalización y han desarrollado una gran diversidad de proteínas G. Por ejemplo, los seres humanos codifican 18 proteínas G α diferentes , proteínas 5 G β y 12 proteínas G γ . [15]

Señalización [ editar ]

La proteína G puede referirse a dos familias distintas de proteínas. Proteínas G heterotriméricas , a veces referido como el "grandes" proteínas G, son activadas por receptores acoplados a proteína G y se componen de alfa (α), beta (β), y (gamma) gamma subunidades . Las proteínas G "pequeñas" (20-25 kDa) pertenecen a la superfamilia Ras de GTPasas pequeñas . Estas proteínas son homólogas a la subunidad alfa (α) que se encuentra en los heterotrímeros, pero de hecho son monoméricas y constan de una sola unidad. Sin embargo, al igual que sus parientes más grandes, también se unen a GTP y GDP y participan en la transducción de señales .

Heterotrimérico [ editar ]

Artículo principal: proteínas G heterotriméricas

Los diferentes tipos de proteínas G heterotriméricas comparten un mecanismo común. Se activan en respuesta a un cambio conformacional en el GPCR, intercambiando GDP por GTP y disociando para activar otras proteínas en una vía particular de transducción de señales . [16] Sin embargo, los mecanismos específicos difieren entre los tipos de proteínas.

Mecanismo común [ editar ]

Ciclo de activación de proteínas G (rosa) por un receptor acoplado a proteína G (GPCR, azul claro) que recibe un ligando (rojo). La unión del ligando a los GPCR (2) induce un cambio de conformación que facilita el intercambio de GDP por GTP en la subunidad α del complejo heterotrimérico (3-4). Tanto el Gα unido a GTP en la forma activa como el dímero de Gβγ liberado pueden continuar estimulando una serie de efectores posteriores (5). Cuando el GTP en Gα se hidroliza a GDP (6), se restaura el receptor original (1). [17]

Las proteínas G activadas por receptores se unen a la superficie interna de la membrana celular . Consisten en las subunidades G α y G βγ estrechamente asociadas . Hay muchas clases de subunidades G α : G s α (G estimulante), G i α (G inhibidor), G o α (G otro), G q / 11 α y G 12/13 α son algunos ejemplos. Se comportan de manera diferente en el reconocimiento de la molécula efectora, pero comparten un mecanismo de activación similar.

Activación [ editar ]

Cuando un ligando activa el receptor acoplado a proteína G , induce un cambio conformacional en el receptor que permite que el receptor funcione como un factor de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF) que intercambia GDP por GTP, activando así el GPCR. El GTP (o GDP) está unido a la subunidad G α en la visión tradicional de la activación de GPCR heterotrimérico. Este intercambio desencadena la disociación de la subunidad G α (que está unida a GTP) del dímero G βγ y del receptor en su conjunto. Sin embargo, se están comenzando a aceptar modelos que sugieren reordenamiento molecular, reorganización y precomplejamiento de moléculas efectoras. [4] [18] [19] Ambos Gα -GTP y G βγ pueden activar diferentes cascadas de señalización (o vías de segundo mensajero ) y proteínas efectoras, mientras que el receptor puede activar la siguiente proteína G. [20]

Terminación [ editar ]

La subunidad G α eventualmente hidrolizará el GTP unido a GDP por su actividad enzimática inherente , lo que le permitirá volver a asociarse con G βγ y comenzar un nuevo ciclo. Un grupo de proteínas llamado Regulador de la señalización de la proteína G (RGS), actúan como proteínas activadoras de GTPasa (GAP), son específicas para las subunidades G α . Estas proteínas aceleran la hidrólisis de GTP a GDP, terminando así la señal transducida. En algunos casos, el efector en sí mismo puede poseer actividad GAP intrínseca, que luego puede ayudar a desactivar la vía. Esto es cierto en el caso de la fosfolipasa C- beta, que posee actividad GAP dentro de suRegión C-terminal . Esta es una forma alternativa de regulación para la subunidad G α . Tal G α BPA no tienen residuos catalíticos (específicas secuencias de aminoácidos) para activar el G α proteína. En cambio, funcionan reduciendo la energía de activación requerida para que se produzca la reacción. [21]

Mecanismos específicos [ editar ]

G αs [ editar ]

G αs activa la vía dependiente de AMPc estimulando la producción de AMP cíclico (AMPc) a partir de ATP . Esto se logra mediante la estimulación directa de la enzima adenilato ciclasa asociada a la membrana. El cAMP puede actuar entonces como un segundo mensajero que pasa a interactuar y activar la proteína quinasa A (PKA). La PKA puede fosforilar una gran cantidad de objetivos aguas abajo.

La vía dependiente de cAMP se utiliza como vía de transducción de señales para muchas hormonas, entre las que se incluyen:

  • ADH : promueve la retención de agua por los riñones (creada por las células neurosecretoras magnocelulares de la hipófisis posterior )
  • GHRH : estimula la síntesis y liberación de GH ( células somatotrópicas de la pituitaria anterior )
  • GHIH : inhibe la síntesis y liberación de GH (células somatotrópicas de la pituitaria anterior)
  • CRH : estimula la síntesis y liberación de ACTH (pituitaria anterior)
  • ACTH : estimula la síntesis y liberación de cortisol ( zona fasciculada de la corteza suprarrenal en las glándulas suprarrenales)
  • TSH : estimula la síntesis y liberación de la mayor parte de T4 (glándula tiroides)
  • LH : estimula la maduración folicular y la ovulación en mujeres; o producción de testosterona y espermatogénesis en hombres
  • FSH : estimula el desarrollo folicular en las mujeres; o espermatogénesis en hombres
  • PTH : aumenta los niveles de calcio en sangre. Esto se logra mediante el receptor de la hormona paratiroidea 1 (PTH1) en los riñones y los huesos, o mediante el receptor de la hormona paratiroidea 2 (PTH2) en el sistema nervioso central y el cerebro, así como en los huesos y los riñones.
  • Calcitonina : disminuye los niveles de calcio en sangre (a través del receptor de calcitonina en los intestinos, huesos, riñones y cerebro)
  • Glucagón : estimula la degradación del glucógeno en el hígado.
  • hCG : promueve la diferenciación celular y está potencialmente involucrado en la apoptosis . [22]
  • Epinefrina : liberada por la médula suprarrenal durante el estado de ayuno, cuando el cuerpo está bajo presión metabólica. Estimula la glucogenólisis , además de las acciones del glucagón .
G αi [ editar ]

G αi inhibe la producción de AMPc a partir de ATP. por ejemplo, somatostatina, prostaglandinas

G αq / 11 [ editar ]

G αq / 11 estimula la fosfolipasa C betaunida a la membrana, que luego escinde PIP 2 (un fosfoinositol de membrana menor) en dos segundos mensajeros, IP3 y diacilglicerol (DAG). La vía dependiente de fosfolípidos de inositol se utiliza como vía de transducción de señales para muchas hormonas, entre las que se incluyen:

  • ADH ( vasopresina / AVP): induce la síntesis y liberación de glucocorticoides ( Zona fasciculata de la corteza suprarrenal ); Induce vasoconstricción (células V1 de la hipófisis posterior )
  • TRH: induce la síntesis y liberación de TSH ( pituitaria anterior )
  • TSH: induce la síntesis y liberación de una pequeña cantidad de T4 ( glándula tiroides )
  • Angiotensina II: induce la síntesis y liberación de aldosterona ( zona glomerulosa de la corteza suprarrenal en el riñón)
  • GnRH: induce la síntesis y liberación de FSH y LH (pituitaria anterior)
G α12 / 13 [ editar ]
  • G α12 / 13 están implicados en la señalización de GTPasa de la familia Rho (véase la familia Rho de GTPasas ). Esto es a través de la superfamilia RhoGEF que involucra el dominio RhoGEF de las estructuras de las proteínas). Estos están involucrados en el control de la remodelación del citoesqueleto celular y, por lo tanto, en la regulación de la migración celular.
G β [ editar ]
  • Los complejos G βγ a veces también tienen funciones activas. Los ejemplos incluyen el acoplamiento a y la activación de la proteína G acoplada hacia el interior rectificar los canales de potasio .

Pequeñas GTPasas [ editar ]

Artículo principal: GTPasas pequeñas

Las pequeñas GTPasas, también conocidas como pequeñas proteínas G, se unen a GTP y GDP de igual forma y participan en la transducción de señales . Estas proteínas son homólogas a la subunidad alfa (α) que se encuentra en los heterotrímeros, pero existen como monómeros. Son pequeños (20-kDa a 25 kDa) proteínas que se unen a trifosfato de guanosina ( GTP ). Esta familia de proteínas es homóloga a las GTPasas Ras y también se denomina GTPasas de la superfamilia Ras .

Lipidación [ editar ]

Para asociarse con la valva interna [ aclaración necesaria ] de la membrana plasmática, muchas proteínas G y pequeñas GTPasas están lipidadas, es decir, modificadas covalentemente con extensiones lipídicas. Pueden estar miristoilados , palmitoilados o prenilados .

Referencias [ editar ]

  1. ^ Hurowitz EH, Melnyk JM, Chen YJ, Kouros-Mehr H, Simon MI, Shizuya H (abril de 2000). "Caracterización genómica de los genes de la subunidad alfa, beta y gamma de la proteína G heterotrimérica humana" . Investigación de ADN . 7 (2): 111-20. doi : 10.1093 / dnares / 7.2.111 . PMID  10819326 .
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  3. ^ "Siete receptores transmembrana: Robert Lefkowitz" . 9 de septiembre de 2012 . Consultado el 11 de julio de 2016 .
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  7. ^ a b El Premio Nobel de Fisiología o Medicina 1994 , Conferencia ilustrada.
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  9. ^ "Comunicado de prensa del Premio Nobel de Fisiología o Medicina 1992" . Asamblea Nobel en Karolinska Institutet . Consultado el 21 de agosto de 2013 .
  10. ^ Comunicado de prensa
  11. ^ "Comunicado de prensa: el premio Nobel de fisiología o medicina de 2004" . Nobelprize.org . Consultado el 8 de noviembre de 2012 .
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  13. ^ Bosch DE, Siderovski DP (marzo de 2013). "Señalización de proteína G en el parásito Entamoeba histolytica" . Medicina experimental y molecular . 45 (1038): e15. doi : 10.1038 / emm.2013.30 . PMC 3641396 . PMID 23519208 .  
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Enlaces externos [ editar ]

  • Medios relacionados con las proteínas G en Wikimedia Commons
  • Proteínas de unión a GTP en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .