Las reducciones de cetonas enantioselectivas convierten las cetonas proquirales en alcoholes quirales no racémicos y se utilizan mucho para la síntesis de alcoholes estereodefinidos. [1]
Introducción
Reducción de carbonilo, la adición neta de H 2 a través de un doble enlace carbono-oxígeno, es una forma sencilla para generar alcoholes. Los agentes reductores estequiométricos para realizar esta tarea incluyen hidruro de litio y aluminio , borohidruro de sodio , alcoxi borohidruros, hidruros de alcoxi aluminio y boranos. Los esfuerzos iniciales hacia la reducción de cetonas enantioselectivas se centraron en el desarrollo de agentes reductores quirales y no racémicos. Aunque los agentes reductores quirales estequiométricos a menudo proporcionan productos con alta enantioselectividad, la necesidad de una cantidad estequiométrica de material quiral es una desventaja de estos reactivos. [2]
La reducción asimétrica catalítica de cetonas se puede lograr mediante el uso de cantidades catalíticas de un catalizador de oxazaborolidina junto con borano o catecolborano como agente reductor estequiométrico. [3] Las oxazaborolidinas siguen siendo de uso común para la reducción de cetonas simples.
Más recientemente, los esfuerzos en el campo de la reducción enantioselectiva se han centrado en el desarrollo de reacciones catalizadas por metales de transición, que emplean reductores baratos como hidrógeno gaseoso (H 2 ), ácido fórmico (HCO 2 H) o isopropanol ((CH 3 ) 2 CHOH). Los dos últimos reactivos se utilizan para hidrogenaciones de transferencia , que representan la transferencia formal de un H 2 molécula desde el reductor al sustrato. [4] La inducción asimétrica en reacciones catalizadas por metales de transición se logra mediante el uso de un ligando básico de Lewis quiral en cantidades catalíticas. Para los sustratos de cetona que pueden quelar el catalizador metálico, las enantioselectividades de las reacciones catalizadas por metales de transición pueden ser más altas (y las reacciones secundarias menos frecuentes) que las correspondientes reducciones de oxazaborolidina. [5]
(1)
Mecanismo y estereoquímica
Reducciones de oxazaborolidina
El mecanismo de las reducciones de oxazaborolidina ha sido apoyado por cálculos ab initio . [6] La coordinación de borano con el nitrógeno de oxazaborolidina genera el complejo I , que luego coordina una molécula de cetona para producir el complejo II . En el estado de transición para la transferencia de hidruro ( II → III ), el sustituyente grande de la cetona se alinea hacia adentro para evitar interacciones estéricas con el grupo R que apunta hacia afuera de la oxazaborolidina, que a menudo está unido al átomo de nitrógeno. Después de la transferencia de hidruro, el complejo III libera el producto y coordina una segunda molécula de borano.
(2)
Reducciones catalizadas por metales de transición
Las reducciones catalizadas por metales de transición pueden proceder mediante una variedad de mecanismos, dependiendo del reductor y del metal empleados. Independientemente del mecanismo preciso, son las propiedades espaciales del ligando quiral unido al centro metálico las que determinan el sentido y la extensión de la enantioselectividad. Se ha desarrollado un modelo estereoquímico confiable para reducciones que emplean ligandos BINAP. [7] Cuando BINAP se quela a un metal de transición como el rutenio, los grupos fenilo unidos al fósforo residen en posiciones pseudoaxial o psudeoecuatorial. Los grupos fenilo pseudoecuatorial se proyectan en la región del espacio en el otro lado del ligando BINAP e influyen en la conformación de unión preferida de las cetonas quelantes (tales como α-aminocetonas o β-cetoésteres). La cetona normalmente ocupa las regiones más abiertas del espacio, lo que lleva a la liberación de hidruro a una sola cara de la cetona. La simetría C2 del espacio de coordinación asegura que solo una cara de la cetona será accesible al catalizador, sin importar en qué región abierta se una la cetona.
(3)
Alcance y limitaciones
Reducciones estequiométricas de hidruro quiral
Puede usarse hidruro de litio y aluminio (LAH) modificado con ligandos de alcóxido quirales para sintetizar alcoholes quirales con buen rendimiento y alta enantioselectividad. Los ligandos quelantes como BINOL [8] se utilizan para evitar la desproporción y la reducción de fondo por LAH. También se han usado diaminas quirales y aminoalcoholes para modificar LAH para reducciones enantioselectivas.
(4)
Los borohidruros quirales modificados también son útiles para las reducciones de cetonas enantioselectivas. Se han usado ligandos económicos derivados de aminoácidos para modificar borohidruros, proporcionando agentes reductores altamente selectivos. [9]
(5)
Los alquilborohidruros quirales son accesibles a través de la hidroboración diastereoselectiva de alquenos quirales. En este contexto, se han utilizado boranos derivados de pineno para reducciones enantioselectivas. [10] Estas reducciones pueden producir alcoxiboranos neutros.
(6)
Reducciones catalíticas de cetonas
Con borano o catecolborano como agente reductor estequiométrico, se pueden usar catalizadores de oxazaborolidina quirales para reducir cetonas enantioselectivamente. El catecolborano puede usarse como una alternativa a las soluciones de aductos de base de borano-Lewis. [11]
(7)
La reducción a través de la transferencia neta de hidrógeno de una molécula orgánica a otra se conoce como hidrogenación por transferencia . La hidrogenación de transferencia a cetonas conduce a alcoholes (la reducción de Meerwein-Ponndorf-Verley ) y, en presencia de un catalizador de metal de transición quiral, este proceso puede volverse enantioselectivo. En presencia de una diamina quiral, el rutenio cataliza la hidrogenación por transferencia enantioselectiva de aril cetonas con isopropanol. [12] Otros metales que se han empleado incluyen samario (III), [13] iridio (I), [14] y rodio (I). [15]
(8)
Las sales de formiato y ácido fórmico también pueden usarse como reductores en hidrogenaciones de transferencia. Las aril cetonas simples se reducen enantioselectivamente cuando se emplea un ligando de aminoalcohol quiral. [4]
(9)
También se han utilizado catalizadores de metales de transición con gas hidrógeno como reductor estequiométrico. Las cetonas con un grupo quelante se someten a una reducción enantioselectiva en presencia de un catalizador de Ru quiral (BINAP). [16] La configuración del nuevo estereocentro es predecible usando el modelo estereoquímico desarrollado para hidrogenaciones empleando BINAP (ver ecuación (3) arriba).
(10)
La hidrosililación puede usarse para reducir las cetonas después de la hidrólisis de silil éter. Las sales de rodio (I) y rodio (III) son los catalizadores más comunes para la hidrosililación. La inducción asimétrica puede ser conferida por ligandos PYBOX quirales. [17]
(11)
Reducciones enzimáticas
Los microorganismos reducen ciertas clases de cetonas simples con enantioselectividad extremadamente alta. La levadura de panadería es el organismo más común utilizado para reducir las cetonas enzimáticamente, [18] [19] aunque se pueden utilizar otros microorganismos. El acceso a enantiómeros reducidos "no naturales" es difícil en la mayoría de los casos.
(12)
Condiciones y procedimiento experimentales
Procedimiento de ejemplo [20]
(13)
(S, S) -1,2-Difeniletilendiamina (122) (7,5 mg, 0,035 mmol) y una solución de 2-propanol 0,5 M de KOH (140 μL, 0,070 mmol) se añadieron a 2-propanol (10 ml) y el la mezcla se desgasificó mediante ciclos de congelación-descongelación. Se añadió a esta solución RuCl 2 [( S ) -BINAP] (DMF) n (269) (33,1 mg, 0,035 mmol), y la mezcla resultante se sometió a ultrasonidos durante 10 minutos y se utiliza como un catalizador. Una solución de 1-acetonaftona (30,0 g, 176 mmol) en 2-propanol (90 ml) se sometió a ciclos de congelación-descongelación. Estas dos soluciones se transfirieron a un autoclave de vidrio, se presurizó hidrógeno a 8 atm y la solución se agitó vigorosamente a 28º durante 24 horas. Después de ventilar el hidrógeno, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se destiló para dar (R) -1- (1-naftil) etanol (27,90 g, 92% de rendimiento, 95% ee), pe 98-100 ° / 0,5 mmHg, [α] 25 D + 75,8 ° (c 0,99, éter) (literalmente (270) [α] 25 D + 82,1 ° (c 1,0, éter)). La pureza determinada por 1 H RMN fue> 99%. 1 H RMN (CDCl 3 / TMS): δ 1,64 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1,95 (bs, 1 H), 5,64 (q, J = 6 Hz, 1 H), 7,43–8,10 (m , 7 H); 13 C NMR (CDCl $ 3 / TMS): δ 25,50, 70,56, 123,9, 124,1, 126,5, 126,8, 128.2,128.9, 132.6, 134.0, 134.4, 142.8. [21]
Referencias
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