GW501516
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GW501516
GW501,516.svg
Datos clinicos
Categoría de embarazo
  • N / A
Vías de administraciónOral
Código ATC
  • ninguno
Estatus legal
Estatus legal
  • AU : Programado como ilegal a partir de junio de 2018
  • Reino Unido : no programado
  • EE . UU . : no programado
Identificadores
  • Ácido {4 - [({4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1,3-tiazol-5-il} metil) sulfanil] -2-metilfenoxi} acético
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
ChemSpider
UNII
CHEBI
CHEMBL
Tablero CompTox ( EPA )
Datos químicos y físicos
FórmulaC 21 H 18 F 3 N O 3 S 2
Masa molar453,49  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • O = C (COc1ccc (SCc2c (C) nc (c3ccc (C (F) (F) F) cc3) s2) cc1C) O
  • EnChI = 1S / C21H18F3NO3S2 / c1-12-9-16 (7-8-17 (12) 28-10-19 (26) 27) 29-11-18-13 (2) 25-20 (30-18) 14-3-5-15 (6-4-14) 21 (22,23) 24 / h3-9H, 10-11H2,1-2H3, (H, 26,27)
  • Clave: YDBLKRPLXZNVNB-UHFFFAOYSA-N
 ☒nortechequeY (¿qué es esto?) (verificar)  

GW501516 (también conocido como GW-501,516 , GW1516 , GSK-516 , Cardarine y en el mercado negro como Endurobol [1] ) es un agonista del receptor PPARδ que se inventó en una colaboración entre Ligand Pharmaceuticals y GlaxoSmithKline en la década de 1990. Entró en desarrollo clínico como fármaco candidato para enfermedades metabólicas y cardiovasculares , pero se abandonó en 2007 porque las pruebas en animales mostraron que el fármaco provocaba que el cáncer se desarrollara rápidamente en varios órganos. [2]

En 2007, se publicó una investigación que mostraba que altas dosis de GW501516 administradas a ratones mejoraron drásticamente su rendimiento físico; el trabajo fue ampliamente discutido en los medios populares y condujo a un mercado negro para el candidato a droga y a su abuso por parte de los atletas como agente de dopaje . La Agencia Mundial Antidopaje (WADA) desarrolló una prueba para GW501516 y otras sustancias químicas relacionadas y las agregó a la lista prohibida en 2009; ha emitido advertencias adicionales a los atletas de que GW501516 no es seguro.

Historia

GW501516 se descubrió inicialmente durante una colaboración de investigación entre GSK y Ligand Pharmaceuticals que comenzó en 1992. [3] El descubrimiento del compuesto se publicó en una edición de 2001 de PNAS . [4] Oliver y col. informó que utilizaron " química combinatoria y diseño de fármacos basado en la estructura " para desarrollarlo. [5] Uno de los autores fue el hijo de Leo Sternbach, quien descubrió las benzodiazepinas en la década de 1960. [6]

R&D Focus Drug News informó que GSK comenzó los ensayos de fase I del compuesto para el tratamiento de la hiperlipidemia en 2000 [7] seguido de la fase I / II en 2002. [8] En 2003, Ligand Pharmaceuticals ganó un pago de $ 1 millón como resultado del desarrollo continuo de GSK en la fase I. [9]

En 2007, GW501516 había completado dos estudios clínicos de fase II y otros estudios relacionados con la obesidad , la diabetes , la dislipidemia y las enfermedades cardiovasculares , [10] [11] pero GSK abandonó el desarrollo adicional del fármaco en 2007 por razones que no fueron reveladas en ese momento. . [12] Más tarde se supo que el medicamento se suspendió porque las pruebas en animales mostraron que el medicamento causaba que el cáncer se desarrollara rápidamente en varios órganos, en dosis de 3 mg / kg / día tanto en ratones como en ratas. [2] [13] [14]

El laboratorio de Ronald M. Evans compró una muestra de GW501516 y administró a los ratones una dosis mucho más alta que la que se había utilizado en los experimentos de GSK; encontraron que el compuesto aumentaba drásticamente el rendimiento físico de los ratones. [15] El trabajo fue publicado en 2007 en Cell y fue ampliamente reportado en la prensa popular como The New York Times y The Wall Street Journal . [dieciséis]

Fármaco que mejora el rendimiento

Antes de los Juegos Olímpicos de Beijing de 2008, surgieron preocupaciones de que los atletas pudieran usar GW501516 como una droga ergogénica para mejorar el rendimiento que no estaba actualmente controlada por las regulaciones ni detectada por las pruebas estándar. En consecuencia, uno de los principales investigadores del estudio sobre resistencia mejorada desarrolló una prueba de orina para detectar la droga y la puso a disposición del Comité Olímpico Internacional . La Agencia Mundial Antidopaje (WADA) desarrolló una prueba para GW501516 y otros moduladores de PPARδ relacionados , [17] y agregó tales medicamentos a la lista prohibida en 2009. [18]

GW501516 se ha promocionado en sitios web de culturismo y atletismo [19] y en 2011 ya había estado disponible durante algún tiempo en el mercado negro . [1] [20] En 2011, se informó que costaba $ 1,000 por 10 g. [16] En 2012, WADA recategorizó GW501516 de un compuesto de dopaje genético a un "modulador hormonal y metabólico". [21]

En 2013, la AMA tomó el raro paso de advertir a los usuarios potenciales del compuesto de los posibles riesgos para la salud, afirmando que "no se ha otorgado ni se dará aprobación clínica para esta sustancia"; la revista New Scientist atribuyó la advertencia a los riesgos del cáncer que causa la droga. [19] [22]

Varios atletas dieron positivo en GW501516. En la Vuelta Ciclista a Costa Rica en diciembre de 2012, cuatro ciclistas costarricenses dieron positivo por GW501516. Tres de ellos recibieron suspensiones de dos años, mientras que el cuarto recibió 12 años por ser su segunda infracción por dopaje. [23] [24] [25] En abril de 2013, el ciclista ruso Valery Kaykov fue suspendido por el organismo rector del ciclismo UCI después de haber dado positivo por GW501516. El equipo de Kaykov, RusVelo, lo despidió inmediatamente [26] y en mayo de 2013, el venezolano Miguel Ubeto fue suspendido provisionalmente por el equipo Lampre. [27] En febrero de 2014, la caminante de carreras rusa Elena Lashmanova dio positivo por GW501516. [28] [29] En abril de 2019, el boxeador de peso pesado Jarrell Miller dio positivo por GW501516, lo que provocó la cancelación de su desafío por los títulos mundiales de peso pesado de Anthony Joshua . El 2 de diciembre de 2020, Miller fue suspendido por 2 años por repetidas violaciones.

Modo de acción

GW501516 es un agonista selectivo (activador) del receptor PPARδ . [30] Se muestra alta afinidad (K i = 1 nM) y potencia (CE 50 = 1 nM) para PPAR con> 1000 selectividad veces sobre PPAR y PPAR . [5]

En ratas, la unión de GW501516 a PPARδ recluta al coactivador PGC-1α . El complejo PPARδ / coactivador a su vez regula al alza la expresión de proteínas implicadas en el gasto energético. [31] Además, en ratas tratadas con GW501516, se observó un aumento del metabolismo de los ácidos grasos en el músculo esquelético y protección contra la obesidad inducida por la dieta y la diabetes tipo II . En monos rhesus obesos, GW501516 aumentó las lipoproteínas de alta densidad (HDL) y redujo las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). [31]

Ver también

  • Acadesina
  • GFT505
  • GW0742
  • Irisin
  • Receptor activado por proliferador de peroxisoma
  • Sodelglitazar
  • SR9009

Referencias

  1. ↑ a b Koh B (22 de marzo de 2013). "La agencia antidopaje advierte a los tramposos sobre los riesgos para la salud de Endurobol" . La conversación.
  2. ↑ a b Sahebkar A, Chew GT, Watts GF (marzo de 2014). "Nuevos agonistas del receptor activado por el proliferador de peroxisomas: tratamientos potenciales para la dislipidemia aterogénica y la enfermedad del hígado graso no alcohólico". Opinión de expertos sobre farmacoterapia . 15 (4): 493–503. doi : 10.1517 / 14656566.2014.876992 . PMID 24428677 . S2CID 21158696 . A pesar de estos primeros resultados prometedores, la investigación y el desarrollo adicionales de GW501516 se interrumpieron después de las observaciones en estudios con animales de su asociación con la rápida inducción de cánceres en varios órganos (hígado, estómago, lengua, piel, vejiga, ovarios, útero y testículos.  
  3. ^ "GW501516 GlaxoSmithKline, pago de hito de ligando". I + D Focus Drug News. 28 de junio de 2004.
  4. ^ Wolf G (noviembre de 2003). "La función del receptor nuclear delta del receptor activado por proliferador de peroxisoma en la homeostasis energética". Nutr. Rev . 61 (11): 387–90. doi : 10.1301 / nr.2003.nov.387-390 . PMID 14677574 . S2CID 12362203 .  
  5. ^ a b Oliver WR, Shenk JL, Snaith MR, Russell CS, Plunket KD, Bodkin NL, Lewis MC, Winegar DA, Sznaidman ML, Lambert MH, Xu HE, Sternbach DD, Kliewer SA, Hansen BC, Willson TM (abril de 2001 ). "Un agonista delta del receptor activado por proliferador de peroxisoma selectivo promueve el transporte inverso de colesterol" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 98 (9): 5306-11. Código Bibliográfico : 2001PNAS ... 98.5306O . doi : 10.1073 / pnas.091021198 . PMC 33205 . PMID 11309497 .  
  6. ^ Flynn J (11 de febrero de 2004). "Padre e hijo: en dos generaciones, la investigación sobre drogas ve un gran cambio" . El periodico de Wall Street.[ enlace muerto permanente ]
  7. ^ "GW501516 Glaxo Wellcome cambio de fase I, Reino Unido". I + D Focus Drug News. 20 de noviembre de 2000.
  8. ^ "GW501516 GlaxoSmithKline cambio de fase II, Reino Unido". I + D Focus Drug News. 25 de febrero de 2002.
  9. ^ "Ligand Pharmaceuticals Incorporated gana $ 1 millón de pago por hito como GlaxoSmithKline avanza el desarrollo de 501516" . Desarrollos significativos de Reuters. 5 de junio de 2003.
  10. ^ Barish GD, Narkar VA, Evans RM (marzo de 2006). "PPAR delta: un puñal en el corazón del síndrome metabólico" . La Revista de Investigación Clínica . 116 (3): 590–7. doi : 10.1172 / JCI27955 . PMC 1386117 . PMID 16511591 .  
  11. ^ Dressel U, Allen TL, Pippal JB, Rohde PR, Lau P, Muscat GE (diciembre de 2003). "El agonista beta / delta del receptor activado por proliferador de peroxisoma, GW501516, regula la expresión de genes implicados en el catabolismo de lípidos y el desacoplamiento de energía en las células del músculo esquelético" . Endocrinología molecular . 17 (12): 2477–93. doi : 10.1210 / me.2003-0151 . PMID 14525954 . 
  12. ^ Billin AN (octubre de 2008). "Agonistas de PPAR-beta / delta para la diabetes tipo 2 y la dislipidemia: un huérfano adoptado todavía en busca de un hogar". Opinión de expertos sobre fármacos en investigación . 17 (10): 1465–71. doi : 10.1517 / 13543784.17.10.1465 . PMID 18808307 . S2CID 86564263 .  
  13. ^ Geiger LE, Dunsford WS, Lewis DJ, Brennan C, Liu KC, Newsholme SJ (2009). PS 895: estudio de carcinogenicidad en ratas con GW501516, un agonista de PPAR delta (PDF) . 48ª Reunión Anual de la Sociedad de Toxicología. Baltimore: Sociedad de Toxicología . pag. 105. Archivado desde el original (PDF) el 4 de mayo de 2015.
  14. ^ Newsholme SJ, Dunsford WS, Brodie T, Brennan C, Brown M, Geiger LE (2009). PS 896: estudio de carcinogenicidad en ratones con GW501516, un agonista delta de PPAR (PDF) . 48ª Reunión Anual de la Sociedad de Toxicología. Baltimore: Sociedad de Toxicología . pag. 105. Archivado desde el original (PDF) el 4 de mayo de 2015.
  15. ^ Ventilador, Weiwei; Waizenegger, Wanda; Lin, Chun Shi; Sorrentino, Vincenzo; Él, Ming-Xiao; Wall, Christopher E .; Li, Hao; Liddle, Christopher; Yu, Ruth T .; Atkins, Annette R .; Auwerx, Johan (2 de mayo de 2017). "PPARδ promueve la resistencia al correr preservando la glucosa" . Metabolismo celular . 25 (5): 1186-1193.e4. doi : 10.1016 / j.cmet.2017.04.006 . ISSN 1550-4131 . PMC 5492977 . PMID 28467934 .   
  16. ↑ a b Bezar M (1 de noviembre de 2011). "Más rápido. Más alto. Más chirriante" . Revista exterior . Consultado el 2 de abril de 2013 .
  17. ↑ Laurance J, Rajan A (1 de agosto de 2008). "Advertencia a los Juegos Olímpicos de Beijing sobre pastillas que imitan el ejercicio" . Noticias de salud, salud y bienestar . The Independent . Consultado el 1 de agosto de 2008 .
  18. ^ Lista de prohibiciones de la AMA 2009 archivada el 3 de febrero de 2009 en la Wayback Machine.
  19. ^ a b "La agencia antidopaje advierte a los atletas de las drogas del mercado negro" . Científico nuevo. 2013-03-26.
  20. ^ Thevis M, Geyer H, Thomas A, Schänzer W (mayo de 2011). "Tráfico de candidatos a fármacos relevantes para las pruebas de drogas deportivas: detección de terapias no aprobadas categorizadas como agentes anabólicos y de dopaje genético en productos distribuidos a través de Internet". Prueba de Drogas Anal . 3 (5): 331–6. doi : 10.1002 / dta.283 . PMID 21538997 . 
  21. ^ Sanchis-Gomar F, Lippi G (marzo de 2012). "Telmisartán como modulador metabólico: ¿una nueva perspectiva en el dopaje deportivo?". J Fuerza Cond Res . 26 (3): 608–10. doi : 10.1519 / JSC.0b013e31824301b6 . PMID 22130396 . 
  22. ^ "WADA emite alerta sobre GW501516" . Agencia Mundial Antidopaje. 2013-03-21. Archivado desde el original el 2 de junio de 2013.
  23. ^ Stokes S (15 de abril de 2013). "Se confirmaron los positivos de GW501516, tres de los cuatro ciclistas son del mismo equipo de BCR Pizza Hut" . velonation.com .
  24. ^ Stokes S (30 de julio de 2013). "Cuatro ciclistas recibieron una prohibición de dos años para el uso de GW501516" . velonation.com .
  25. ^ Lista de sanciones archivada el 15 de julio de 2014 en Wayback Machine , uci.ch
  26. ^ "El campeón europeo Valery Kaykov despedido por fallar la prueba de drogas" . BBC. 2013-04-11 . Consultado el 11 de abril de 2013 .
  27. ^ "Miguel Ubeto Aponte suspendido provisionalmente" . UCI. 2013-05-13. Archivado desde el original el 28 de junio de 2013 . Consultado el 15 de mayo de 2013 .
  28. ^ Lista de atletas sancionados - 26 de junio de 2014
  29. ^ Associated Press: Investigación de dopaje lanzada contra caminantes rusos , espn.com, 11 de julio de 2014
  30. ^ Pelton P (abril de 2006). "GW-501516 GlaxoSmithKline / Ligand". Opinión actual sobre drogas en investigación . 7 (4): 360–70. PMID 16625823 . 
  31. ^ a b Sprecher DL (diciembre de 2007). "Lípidos, lipoproteínas y receptor-delta activado por proliferador de peroxisomas". La Revista Estadounidense de Cardiología . 100 (11 A): n20-4. doi : 10.1016 / j.amjcard.2007.08.009 . PMID 18047848 . 
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