La epilepsia-discapacidad intelectual en mujeres también conocida como epilepsia relacionada con el gen PCDH19 o encefalopatía epiléptica, infantil temprana, 9 ( EIEE9 ), es un tipo raro de epilepsia que afecta predominantemente a mujeres y se caracteriza por grupos de convulsiones breves, que comienzan en la infancia o en la primera infancia y, en ocasiones, se acompaña de diversos grados de deterioro cognitivo. [4] [5] [6] [7] El patrón sorprendente de convulsiones que comienzan a una edad temprana, las pruebas genéticas y los resultados de laboratorio, los posibles retrasos en el desarrollo o regresión del desarrollo y trastornos asociados, facilitan el diagnóstico.
Epilepsia-discapacidad intelectual en mujeres | |
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Otros nombres | EIEE9, EFMR, síndrome GEF +, epilepsia-discapacidad intelectual en mujeres, [1] síndrome de Juberg-Hellman [2] [3] epilepsia limitada a mujeres con discapacidad intelectual (EFID) [1] |
La Oficina de los Institutos Nacionales de Salud y la Investigación de Enfermedades Raras caracterizan la epilepsia relacionada con el gen PCDH19 como un trastorno poco común. [8] Aunque no se dispone de datos epidemiológicos formales, los resultados de las pruebas de diagnóstico indican que aproximadamente 1 de cada 10 niñas que tienen convulsiones antes de los cinco años de edad pueden tener mutaciones de PCDH19. [9] [10] [11]
Signos y síntomas
La epilepsia relacionada con el gen PCDH19 es un síndrome epiléptico muy variable y poco común, caracterizado por el inicio temprano de grupos de convulsiones, con un rango de 4 a 60 meses, y un inicio promedio a los 12,9 meses. [4] [5] [6] [7] Otros aspectos, como diversos grados de deterioro cognitivo y problemas conductuales y psiquiátricos, también son comunes, pero no son esenciales para el diagnóstico de la epilepsia relacionada con el gen PCDH19. [4] [5] [6] [7] [12] [13] [14] [15] [16] [ citas excesivas ]
La epilepsia relacionada con el gen PCDH19 comparte varias características clínicas con otras encefalopatías epilépticas de inicio temprano, como el síndrome de Dravet , epilepsia generalizada con convulsiones febriles plus (GEFS +), FIRES (síndrome de epilepsia relacionada con infección febril) síndrome de Lennox-Gastaut o epilepsia de origen desconocido . [11] Sin embargo, el trastorno tiene una evolución distinta de los síntomas y está asociado con mutaciones genéticas específicas del gen PCDH19. [11]
Convulsiones
La característica distintiva de la epilepsia relacionada con el gen PCDH19 son las convulsiones en racimo de inicio temprano que a menudo causan episodios cianóticos, que comienzan en la infancia o la niñez temprana. [4] [5] [6] [7] El inicio del primer grupo de convulsiones suele coincidir con fiebre ( convulsiones febriles ); sin embargo, las convulsiones posteriores pueden ser febriles o afebriles. [4] [5] [17] Los grupos de convulsiones generalmente son convulsiones breves, que duran de 1 a 5 minutos, a menudo acompañadas de gritos de miedo observados en el 63% de las niñas. [4] [5] [11] [15] [17] [18] [ citas excesivas ] Estas convulsiones en grupo pueden ocurrir más de 10 veces al día durante varios días, con períodos variables de tiempo entre grupos de convulsiones. [4] [11]
Con el tiempo, los niños con epilepsia relacionada con el gen PCDH19 tienden a presentar múltiples tipos de convulsiones, que incluyen convulsiones focales , tónico-clónicas generalizadas , tónicas , atónicas , miclonus y de ausencia . [15] [16] En un estudio pequeño de 35 pacientes mujeres con epilepsia relacionada con el gen PCDH19, se produjeron episodios raros de estado epiléptico en aproximadamente 30% de los pacientes en el curso temprano del trastorno. [18]
En la epilepsia relacionada con el gen PCDH19, las convulsiones a menudo son refractarias al tratamiento, especialmente en la infancia y la niñez. [11] [12] [18] Además, las convulsiones generalmente se caracterizan por la persistencia de convulsiones en racimo, con frecuencia variable. [11] [18] En un estudio de 35 pacientes femeninas con epilepsia relacionada con el gen PCDH19, aproximadamente el 30% había dejado de tener convulsiones en la infancia de la niña (edad promedio de 12 años), aunque algunas continuaron hasta la edad adulta. [18] En el mismo estudio, algunos pacientes todavía tenían convulsiones en racimo recurrentes que evolucionaron hacia un estado epiléptico en la niñez o la adolescencia temprana. [18]
Problemas de desarrollo
Más allá de las convulsiones en racimo de inicio temprano y resistentes al tratamiento, la epilepsia relacionada con el gen PCDH19 generalmente, pero no siempre, se asocia con deterioro cognitivo y sensorial de diversos grados, y problemas psiquiátricos y conductuales. [4] [5] [6] [7] [11] [12] [13] [14] [15] [ citas excesivas ] Se estima que hasta un 60 a 75% de las mujeres tienen déficits cognitivos, que van desde discapacidad intelectual leve a grave, que no parece estar relacionada con la frecuencia o gravedad de las convulsiones. [6] [7] [11] [12] [13] [14] El desarrollo a lo largo de la infancia de una paciente puede seguir uno de estos tres cursos: retrasos desde el nacimiento que persisten hasta la edad adulta, desarrollo normal y luego regresión, o desarrollo intelectual normal. [6] [11] Aún no está claro por qué algunas personas experimentan retraso en el crecimiento intelectual y otras retroceden con la epilepsia. [14] [19]
Según el estudio de la Universidad de Melbourne, dos tercios de los pacientes con epilepsia relacionada con el gen PCDH19 tienen un funcionamiento intelectual límite o discapacidad intelectual , mientras que un tercio tiene una inteligencia normal. [14] Se ha observado una conexión con la depresión , el autismo , los comportamientos obsesivos y agresivos y otros trastornos en la epilepsia relacionada con el gen PCDH19. [4] [5] [6] [7] [11] [12] [13] [14] [ citas excesivas ] Aproximadamente el 40-60% de las niñas diagnosticadas con una mutación de PCDH19 están en el espectro del autismo. [6] [13] [14] [17]
Muchas de las personas con mutaciones del gen PCDH19 también presentan problemas de comportamiento y psicológicos, como TDAH , agresión, trastorno obsesivo compulsivo y ansiedad. [6] [13] [14] [17] Pueden presentarse otras anomalías neurológicas, como alteraciones del sueño, apnea ictal, déficits motores, hipotonía , retraso del lenguaje, problemas de integración sensorial y disautonomía . [6]
Causas
Un estudio de 2008 encontró una relación entre el gen PCDH19 y las convulsiones femeninas de inicio temprano, y estudios posteriores confirmaron la relación. [14] [15] [19] [20]
La epilepsia relacionada con el gen PCDH19 puede surgir como un solo caso en una familia, debido a un error de novo en la replicación celular, o puede ser hereditaria. [11] [12] [13] En una gran serie de casos en los que se determinó la herencia, la mitad de las mutaciones de PCDH19 ocurrieron de novo y la otra mitad se heredaron de padres que gozaban de buena salud y que no presentaban signos de convulsiones o trastornos cognitivos. . [11] [12] [13]
Los hombres y las mujeres pueden transmitir la mutación PCDH19, aunque las mujeres, pero no los hombres, por lo general, aunque no siempre, presentan síntomas que pueden ser muy leves. Las mujeres con una mutación tienen un 50% de posibilidades de tener hijos portadores. Los hombres tienen un 100% de posibilidades de transmitir la mutación a una hija y un 0% de posibilidades de transmitir la mutación a un hijo. [11] [12] [13] [14]
Aunque los varones generalmente no exhiben antecedentes relacionados con el gen PCDH19, como convulsiones en racimo, en un estudio que involucró a cuatro familias con mutaciones del gen PCDH19, 5 de los padres tenían tendencias obsesivas y controladoras. [14] El vínculo del cromosoma Xq22.1 con la epilepsia relacionada con el gen PCDH19 en mujeres se confirmó en todas las familias. [14]
El patrón de herencia es muy inusual, ya que los hombres que portan la mutación del gen PCDH19 en su único cromosoma X generalmente no se ven afectados, excepto en casos raros de mosaicismo somático. [11] [11] Alternativamente, aproximadamente el 90% de las mujeres, que tienen la mutación en uno de sus dos cromosomas X, presentan síntomas. [11] [12] [13] Se ha sugerido que la mayor incidencia de epilepsia PCDH19 en mujeres puede estar relacionada con la inactivación del cromosoma X , a través de un mecanismo hipotético denominado "interferencia celular". [5] [11]
Un estudio de 2011 encontró casos en los que los pacientes tenían la mutación PCDH19, pero sus padres no. Descubrieron que el " mosaicismo gonadal " de una mutación de PCDH19 en uno de los padres es un mecanismo molecular importante asociado con la herencia de un gen PCDH19 mutado. [5] [11] [21]
Genética
El gen PCDH19 se encuentra en el brazo largo (q) del cromosoma X en la posición 22.1. [4] [9] [12] [15] El gen codifica la protocadherina 19, una proteína transmembrana de moléculas de adhesión célula-célula dependientes del calcio que se expresa fuertemente en el tejido neural, como el hipocampo, la corteza cerebral, el tálamo y amígdala. [11] [12] [15] La protocadherina 19 parece estar relacionada con la transmisión sináptica y la formación de conexiones sinápticas durante el desarrollo del cerebro. [12] [15]
Una mutación en el gen PCDH19 puede causar que la proteína protocadherina 19 se deforme, reduzca su función o no se produzca en absoluto. [12] Esta expresión anormal de protocadherina 19 causa déficits en la señalización GABAérgica , provocando la aparición de convulsiones que comienzan en los primeros años de vida. [12]
La expresión de la mutación PCDH19 es muy variable; algunos individuos parecen no estar afectados y otros muestran una enfermedad grave. [5] Incluso los gemelos monocigóticos con la mutación pueden tener variaciones en la frecuencia de las convulsiones y el grado de deterioro cognitivo. [5]
Actualmente, el gen PCDH19 es el segundo gen clínicamente más relevante en el campo de la epilepsia; el segundo mayor número de mutaciones relacionadas con la epilepsia caracterizadas hasta ahora se produce en el gen PCDH19. [4] [5] [15] [17] El gen SCN1A , asociado con el síndrome de Dravet , es el más relevante desde el punto de vista clínico. [22] [23]
Clasificación
Debido a su reciente descubrimiento, la epilepsia relacionada con el gen PCDH19 no tiene una clasificación específica según la Liga Internacional Contra la Epilepsia .
Se cree que la epilepsia relacionada con el gen PCDH19 se desarrolla sobre la base de una deficiencia del gen PCDH19 (protocadherina 19) de adhesión celular dependiente del calcio. [24] [nb 1] Su causa y fisiopatología (causa y mecanismos por los cuales se produce el daño) son diferentes de otras epilepsias, aunque los síntomas son muy similares a otros síndromes epilépticos, como la epilepsia generalizada con convulsiones febriles plus (GEFS +), Dravet síndrome con SCN1A negativo, FIRES (síndrome de epilepsia relacionada con infección febril) síndrome de Lennox-Gastaut o epilepsia de origen desconocido. [25]
Diagnóstico
La epilepsia relacionada con el gen PCDH19 se basa clínicamente en el historial de convulsiones del paciente y la familia, la evaluación neuropsicológica cognitiva y conductual, el examen neurológico, los estudios de electroencefalograma (EEG) y la observación a largo plazo. El diagnóstico se confirma mediante pruebas moleculares de mutaciones de PCDH19. [17] [22]
Prueba de diagnóstico
La prueba está particularmente indicada en niños que han tenido convulsiones en grupo en serie. También se recomienda para pacientes a los que se les diagnostica GEFS + y cuando las convulsiones están asociadas con fiebre, infección, regresión experimentada, retraso en el crecimiento cognitivo o problemas de comportamiento. Por lo general, los neurólogos solicitan la prueba . La prueba de diagnóstico se puede realizar extrayendo sangre o saliva del paciente y su familia inmediata. Se analiza en laboratorios especializados en pruebas genéticas . Las pruebas genéticas pueden ayudar a un diagnóstico y una comprensión más firmes del trastorno, pueden ayudar a identificar el plan de tratamiento óptimo y, si dan positivo, las pruebas de los padres pueden determinar si son portadores. [ cita requerida ]
Tratamiento
Medicamento
Los fármacos antiepilépticos (FAE) se utilizan en la mayoría de los casos para controlar las convulsiones; sin embargo, la epilepsia relacionada con el gen PCDH19 generalmente se asocia con el desarrollo temprano de convulsiones resistentes a los fármacos. [9] [11] [16] Los datos existentes respaldan el uso de la “polifarmacia racional”, que consiste en una adición gradual de FAE hasta que el paciente responde favorablemente o experimenta eventos adversos intolerables. [9] En general, como en otros tipos de epilepsia no controlada, el uso de fármacos con diferentes mecanismos de acción parece ser más eficaz que la combinación de fármacos con mecanismos de acción similares. [9]
No se ha estudiado ampliamente ningún FAE comercializado en la actualidad en la epilepsia relacionada con el gen PCDH19 y no existe una estrategia de tratamiento establecida para las niñas diagnosticadas con epilepsia relacionada con el gen PCDH19. [16] [22] Los pacientes pueden responder bien al tratamiento con levetiracetam y, en casos de resistencia a los medicamentos, estiripentol , que no está aprobado en los EE. UU. Pero está disponible a través del proceso IND de acceso expandido de la FDA. [5] [22] Las convulsiones pueden ser más fáciles de controlar con la edad, especialmente después de la segunda década de la vida. Sin embargo, algunas publicaciones han demostrado que la abstinencia de medicamentos está altamente asociada con la recurrencia de las convulsiones. [26]
Atención de urgencias
En el hospital, los médicos siguen un protocolo estándar para controlar las convulsiones. Las convulsiones en racimo generalmente se controlan con benzodiazepinas como diazepam , midazolam , lorazepam o clonazepam . En Estados Unidos se recomienda el uso de oxígeno , pero en Europa solo se recomienda en casos de estado epiléptico prolongado. [27]
Epidemiología
La Oficina del Instituto Nacional de Salud e Investigación de Enfermedades Raras caracteriza la epilepsia relacionada con el gen PCDH19 como un trastorno poco común. [8] Las enfermedades raras, por definición, son enfermedades que afectan a menos de 200.000 personas en los Estados Unidos. Dado que la mutación asociada con la epilepsia relacionada con el gen PCDH19 se identificó recientemente en 2008, en general se desconoce la verdadera incidencia de la enfermedad. [12]
Aunque no se dispone de datos epidemiológicos formales, los resultados del cribado de diagnóstico indican que aproximadamente 1 de cada 10 niñas que tienen convulsiones antes de los cinco años de edad pueden tener mutaciones del gen PCDH19. [9] [10] [11] Además, la detección de PCDH19 de varias cohortes grandes de mujeres con epilepsia relacionada con la fiebre de inicio temprano ha dado como resultado una tasa de aproximadamente 10% de individuos con mutación positiva. [11] [17] [22]
Historia
Juberg y Hellman describieron originalmente el trastorno en 1971 en el Journal of Pediatrics , donde informaron de una familia en la que 15 parientes femeninas, que estaban relacionadas como hermanas o primos hermanos a través de sus padres, tenían convulsiones de inicio temprano con deterioro cognitivo. [4] [8] [16] En la literatura posterior revisada por pares, el trastorno se denominó “epilepsia y retraso mental limitado a la mujer” (EFMR), y luego se denominó EIEE9 o síndrome de Juberg-Hellman. [4] [8] [12] El síndrome en esta familia se caracterizó por la aparición de convulsiones en la infancia. Algunas de las niñas mostraron una regresión del desarrollo con discapacidades intelectuales que variaban de leve a profunda. El trastorno tiene un patrón de herencia inusual. Se considera dominante ligado al cromosoma X con los portadores masculinos. Las mujeres y los hombres con el gen afectado pueden transmitir la enfermedad. Los hombres expresaron un fenotipo normal . Se demostró que el trastorno está relacionado con mutaciones a través de marcadores microsatélites Xq22 . [nb 4] [4]
Debido a la aparente expresión de la condición limitada a las mujeres, eludió el mapeo genético hasta 1997, que es cuando Ryan et al. mapeó el gen responsable en el cromosoma X. [28]
Once años después del éxito de Ryan et al., En 2008, la secuenciación sistemática de exones del cromosoma X en siete familias numerosas diagnosticadas con EFMR reveló mutaciones del gen PCDH19 como la causa. Esto llevó a un cambio en la descripción de EMFR como epilepsia relacionada con el gen PCDH19. [9] [13] [14] [17] [28] El descubrimiento de la mutación del gen PCDH19 condujo al desarrollo de una prueba genética para la epilepsia relacionada con el gen PCDH19. [ cita requerida ]
En 2009, Depienne et al. identificaron a un hombre con un mosaicismo somático para la deleción del gen PCDH19 y un trastorno convulsivo tipo Dravet. [9] [11] [28] [29] [30] Los hallazgos resultaron en Depienne et al. para identificar mutaciones de PCDH19 en pacientes con síndrome de Dravet SCN1A negativo. [9] [11] [28] Esto condujo a informes adicionales de pacientes positivos para PCDH19, lo que amplió el espectro clínico del trastorno. [28] [29] [30]
sociedad y Cultura
Los cuidadores de personas que viven con epilepsia relacionada con el gen PCDH19 pueden buscar apoyo e información en una variedad de recursos, incluidos la Alianza PCDH19, The Cute Syndrome Foundation e Insieme per la Ricerca PCDH19 - ONLUS (Italia). [ cita requerida ]
La Conferencia Mundial PCDH19, organizada por Insieme per la Ricerca PCDH19 - ONLUS, tiene lugar cada dos años, en los años impares, en Roma, Italia. En años alternos, el Simposio profesional y familiar de epilepsia PCDH19 se realiza en San Francisco, California. [ cita requerida ]
En 2014, se estableció el Registro PCDH19, que está organizado y financiado por PCHD19 Alliance, Boston Children's Hospital y la Universidad de California, San Francisco. [6] El Día Internacional de Concientización sobre PCDH19 se celebra anualmente el 9 de noviembre. [ Cita requerida ]
Investigar
Registro
La PCDH19 Alliance, el Boston Children's Hospital y la Universidad de California en San Francisco establecieron un Registro PCDH19 para proporcionar un recurso significativo de pacientes con epilepsia relacionada con el gen PCDH19 y comprender mejor los aspectos de la epilepsia y el comportamiento asociados con la mutación. [6] [31]
Asociaciones paralelas Las familias europeas están patrocinando investigación básica y aplicada en un equipo australiano e investigando en otros proyectos con el objetivo de encontrar un objetivo farmacológico para la epilepsia PCDH19. [28]
Investigación básica
Ann Poduri y Alex Rotenberg del Boston Children's Hospital están actualmente realizando epilepsia relacionada con PCDH19 en pez cebra. [31] [32] La investigación, que está financiada por subvenciones de The Cute Syndrome Foundation y The Richard A. y Susan F. Smith President's Innovation Fund del Boston Children's Hospital, espera establecer un modelo animal de epilepsia relacionada con el gen PCDH19, que luego se puede utilizar para seleccionar terapias y tratamientos potenciales. [31] [32]
El Dr. Jack Parent y su equipo de investigación de la Universidad de Michigan están llevando a cabo una investigación para comprender cómo las mutaciones del gen PCHD19 provocan alteraciones en el desarrollo del cerebro. [33] [34] La investigación, financiada con una subvención de The Cute Syndrome Foundation, busca reprogramar fibroblastos de sujetos con la mutación PCHD19 en células madre pluripotentes inducidas (iPSC), que luego se utilizarán para producir neuronas específicas para el paciente. en un entorno de cultivo celular. [33] [34] Los investigadores buscan ver si estas neuronas específicas del paciente producen una actividad similar a la epiléptica, así como descubrir el mecanismo subyacente a las convulsiones y la disfunción cognitiva asociadas con las mutaciones de PCDH19. [33] [34]
La Cute Syndrome Foundation e Insieme per la Ricerca PCDH19 - ONLUS recientemente otorgaron una beca de investigación de dos años a los Dres. Maria Passafaro y Elena Battaglioli, del Instituto de Neurociencia CNR y la Universidad de Milán , respectivamente. [34] [35] Los investigadores planean desentrañar el mecanismo molecular de las mutaciones del gen PCDH19. [34] [35] La propuesta también incluye el uso de la omisión de exón AON, que sería el primer uso de este método en la epilepsia. [34] [35]
Asociaciones paralelas Las familias europeas están patrocinando investigación básica y aplicada en un equipo australiano e investigando en otros proyectos con el objetivo de encontrar un objetivo farmacológico para la epilepsia PCDH19. [36] [ aclaración necesaria ]
Terapia de genes
Se asumió que todas las encefalopatías o deterioros cognitivos eran irreversibles, pero un experimento con ratones demostró que no siempre es así. [37] En ese experimento, se bloqueó la proteína MECP2; los machos murieron y las hembras desarrollaron el síndrome de Rett (convulsiones, problemas cognitivos y psicomotores, problemas respiratorios, etc.). Cuando los investigadores revirtieron la situación y dejaron que la proteína MECP2 funcionara correctamente, los ratones se recuperaron. [se necesita aclaración ] Esta investigación revolucionó la comprensión sobre los síndromes genéticos que se presentan con deterioro neurológico o discapacidad intelectual.
Terapéutica
En febrero de 2015, Marinus Pharmaceuticals inició un ensayo clínico de prueba de concepto de fase 2 para evaluar la seguridad y eficacia de la ganaxolona , un análogo sintético del neuroesteroide alopregnanolona , para el tratamiento de convulsiones no controladas en mujeres pediátricas con epilepsia relacionada con el gen PCDH19. [38] [39] El estudio incluirá hasta 10 pacientes pediátricas femeninas, entre las edades de 2 y 10 años, con una mutación genética PCDH19 confirmada. [33] [34] [39] El criterio principal de valoración del estudio es el cambio porcentual en la frecuencia de las convulsiones cada 28 días en relación con el valor inicial. [38] [39]
El Centro de Investigación de Epilepsias y el Departamento de Medicina de la Universidad de Melbourne están trabajando en un compuesto para tratar esta enfermedad. El 26 de mayo de 2011 patentó un método de diagnóstico y tratamiento de la epilepsia relacionada con el gen PCDH19. [40]
Notas
- ^ La adhesión celular está mediada por proteínas de la superficie celular.
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