La epilepsia generalizada con convulsiones febriles plus ( GEFS + ) es un trastorno sindrómico autosómico dominante en el que los individuos afectados pueden presentar numerosos fenotipos de epilepsia . [1] GEFS + puede persistir más allá de la primera infancia (es decir, a los 6 años de edad). Ahora también se cree que GEFS + engloba otros tres trastornos de la epilepsia: epilepsia mioclónica grave de la infancia (SMEI), que también se conoce como síndrome de Dravet , SMEI limítrofe (SMEB) y epilepsia intratable de la infancia (IEC). [2] [3] Hay al menos seis tipos de GEFS +, delineados por su gen causante. Los genes causantes conocidos son el canal de sodio.genes de la subunidad α SCN1A , una subunidad β asociada SCN1B , y un gen de la subunidad γ del receptor GABA A , GABRG2 y existe otro gen relacionado con el canal de calcio el PCDH19 que también se conoce como epilepsia femenina con retraso mental . [4] La penetración de este trastorno se estima en aproximadamente un 60%. [5]
GEFS + | |
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Especialidad | Neurología |
Signos y síntomas
Las personas con GEFS + presentan una variedad de fenotipos de epilepsia . Estos incluyen convulsiones febriles que terminan a los 6 años (FS), tales convulsiones que se extienden más allá de los 6 años que pueden incluir convulsiones tónico-clónicas , mioclónicas , de ausencia , atónicas y epilepsia mioclónica-astática sin fiebre . Los individuos también pueden presentar SMEI, que se caracteriza por convulsiones generalmente tónico-clónicas, deterioro del desarrollo psicomotor , convulsiones mioclónicas , ataxia y mala respuesta a muchos anticonvulsivos. [1] [6]
Fisiopatología
Tipo 1
GEFS + tipo 1 es un subtipo de GEFS + en el que hay mutaciones en SCN1B, un gen que codifica una subunidad β del canal de sodio . La subunidad β es necesaria para la inactivación adecuada del canal. Hay dos mutaciones conocidas en SCN1B que conducen a GEFS + (Figura 1). La primera y mejor caracterizada de estas mutaciones es C121W. Esta mutación altera una cisteína involucrada en un enlace disulfuro en el extremo N-terminal extracelular de la proteína. Esta región extracelular es similar a la molécula de adhesión celular contactina y otras moléculas de adhesión celular . Se cree que el enlace disulfuro interrumpido por la mutación C121W es necesario para el plegado adecuado de este motivo N-terminal. La coexpresión de SCN1B con subunidades α del canal de sodio en ovocitos y otras células da como resultado canales que se inactivan más lentamente. La expresión del mutante C121W junto con las subunidades α de tipo salvaje produce una corriente indistinguible de la de las subunidades α solas. [5] [7] Una investigación más a fondo de esta mutación ha indicado que da como resultado una disminución de la frecuencia dependiente y, por lo tanto, una probable hiperexcitabilidad en comparación con las células que expresan la subunidad de tipo salvaje. Esta mutación también interrumpe la capacidad de la subunidad para inducir la agregación celular. La importancia de este último hecho no está clara, aunque se presume que la agregación adecuada de canales dentro de las células y el contacto célula-célula son necesarios para la función neuronal normal. [8] [9]
Se ha encontrado una segunda mutación en una parentela con GEFS + tipo 1. Esta mutación está en un sitio aceptor de empalme del exón 3. La pérdida de este sitio aceptor revela un sitio aceptor críptico corriente abajo y una proteína a la que le faltan 5 aminoácidos en el extremo N-terminal (I70_E74del). Esta mutación no se ha caracterizado más. [10]
Tipo 2
Un segundo subtipo de GEFS +, el tipo 2, es el resultado de mutaciones en SCN1A, un gen que codifica una subunidad α del canal de sodio. Actualmente hay casi 90 mutaciones conocidas en el gen SCN1A en la totalidad del canal (ver tabla 1). Estas mutaciones dan como resultado casi cualquier tipo de mutación imaginable en el gen, salvo las duplicaciones. Los resultados de estas mutaciones son muy variables, algunas producen canales funcionales mientras que otras dan como resultado canales no funcionales. Algunos canales funcionales dan como resultado hiperexcitabilidad de la membrana, mientras que otros dan lugar a hipoexcitabilidad. La mayoría de los canales mutantes funcionales dan como resultado hiperexcitabilidad debido a una disminución de la reducción dependiente de la frecuencia. Un ejemplo de esto es la mutación D188V. Una estimulación de 10 Hz de los canales de tipo salvaje hace que la corriente disminuya hasta aproximadamente el 70% del máximo, mientras que la misma estimulación de los canales mutantes da como resultado una disminución del 90% del máximo. Esto se debe a una recuperación acelerada de la inactivación de canales mutantes frente a los de tipo salvaje. El mutante D188V, por ejemplo, se recupera al 90% de la corriente máxima en 200 ms, mientras que los canales de tipo salvaje no pueden recuperarse hasta este grado en> 1000 ms. [11] Algunas otras mutaciones funcionales que conducen a la hiperexcitabilidad lo hacen por otros medios, como la disminución de la velocidad de entrada al estado inactivado lento. [ cita requerida ]
Se cree que algunas de las otras mutaciones funcionales dan como resultado hipoexcitabilidad. La mutación R859C, por ejemplo, tiene una dependencia del voltaje de activación más despolarizada, lo que significa que la membrana debe estar más despolarizada para que se abra el canal. Este mutante también se recupera más lentamente de la inactivación. [12] Se cree que los canales no funcionales producen cambios similares en la excitabilidad celular. Asimismo, muchas de las mutaciones sin sentido probablemente dan como resultado canales no funcionales e hipoexcitabilidad, aunque esto aún no se ha probado. Tampoco está claro cómo esta hipoexcitabilidad de la membrana conduce al fenotipo GEFS +. [ cita requerida ]
Mutación | Región | ¿Funcional? | Predicción de excitabilidad | Referencias |
---|---|---|---|---|
R101Q | N-Terminus | [13] | ||
S103G | N-Terminus | [14] | ||
T112I | N-Terminus | [14] | ||
V144fsX148 | D1S1 | [13] | ||
G177fsX180 | D1S2-S3 | [14] | ||
D188V | D1S2-S3 | sí | Hiperexcitable | [11] [15] |
F190R | D1S3 | [13] | ||
S219fsX275 | D1S4 | [dieciséis] | ||
R222X | D1S4 | [13] [16] | ||
G265W | D1S5 | [14] | ||
G343E | D1S5-S6 | [14] | ||
E435X | D1-2 | [13] | ||
R613X | D1-2 | [17] | ||
R701X | D1-2 | [13] | ||
P707fsX715 | D1-2 | [17] | ||
R712X | D1-2 | [14] | ||
Q732fsX749 | D1-2 | [14] | ||
Y779C | D2S1 | [18] | ||
T808S | D2S2 | sí | Hiperexcitable | [6] [14] |
R859C | D2S4 | sí | Hipoexcitabilidad | [12] |
T875M | D2S4 | sí | Hiperexcitable * | [19] [20] [21] [22] [23] |
F902C | D2S5 | No | Hipoexcitable | [24] |
S914fsX934 | D2S5-6 | [17] | ||
M924I | D2S5-6 | [13] | ||
V934A | D2S5-6 | [13] | ||
R936C | D2S5-6 | [13] | ||
R936H | D2S5-6 | [13] | ||
W942X | D2S5-6 | [13] | ||
R946fsX953 | D2S5-6 | [14] | ||
W952X | D2S5-6 | [14] | ||
D958fsX973 | D2S5-6 | [14] | ||
M960V | D2S5-6 | [14] | ||
G979R | D2S6 | No | Hipoexcitable | [6] [14] |
V983A | D2S6 | sí | Hiperexcitable | [6] [14] |
N985I | D2S6 | [14] | ||
L986F | D2S6 | No | Hipoexcitable | [16] [25] |
N1011I | D2-3 | sí | Hiperexcitable | [6] [14] |
K1100fsX1107 | D2-3 | [dieciséis] | ||
L1156fsX1172 | D2-3 | [13] | ||
W1204R | D2-3 | sí | Hiperexcitable | [2] [23] [26] |
W1204X | D2-3 | [14] | ||
R1213X | D2-3 | [14] | ||
S1231R | D3S1 | [14] | ||
S1231T | D3S1 | [17] | ||
F1263L | D3S2 | [14] | ||
W1284X | D3S3 | [14] | ||
L1345P | D3S5 | [13] | ||
V1353L | D3S5 | No | Hipoexcitable | [15] [25] |
Empalme | Exón 4 | [14] [16] | ||
R1397X | D3S5-6 | [13] | ||
R1407X | D3S5-6 | [14] | ||
W1408X | D3S5-6 | [14] | ||
V1428A | D3S6 | [27] [28] | ||
S1516X | D3-4 | [14] | ||
R1525X | D3-4 | [17] | ||
M1549del | D4S1 | [13] | ||
V1611F | D4S3 | sí | Hiperexcitable | [6] [14] |
P1632S | D4S3 | sí | Hiperexcitable | [6] [14] |
R1635X | D4S4 | [13] | ||
R1648C | D4S4 | sí | Hiperexcitable | [24] |
R1648H | D4S4 | sí | Hiperexcitable | [20] [22] [23] [29] [30] |
I1656M | D4S4 | sí | [15] [25] | |
R1657C | D4S4 | sí | Hipoexcitable | [25] [30] [31] |
F1661S | D4S4 | sí | Hiperexcitable | [24] |
L1670fsX1678 | D4S4-5 | [14] [16] | ||
G1674R | D4S4-5 | No | Hipoexcitable | [24] |
F1682S | D4S5 | [13] | ||
Y1684C | D4S5 | [13] | ||
A1685V | D4S5 | No | Hipoexcitable | [25] [27] [28] |
A1685D | D4S5 | [14] | ||
T1709I | D4S5-6 | No | Hipoexcitable | [6] [14] |
D1742G | D4S5-6 | [32] | ||
G1749E | D4S6 | sí | Hipoexcitable | [24] |
F1756del | D4S6 | [13] | ||
F1765fsX1794 | D4S6 | [14] | ||
Y1771C | D4S6 | [13] | ||
1807delMFYE | C-Terminal | [14] | ||
F1808L | C-Terminal | sí | Hiperexcitable | [6] [14] |
W1812G | C-Terminal | [14] | ||
F1831S | C-Terminal | [14] | ||
M1841T | C-Terminal | [18] | ||
S1846fsX1856 | C-Terminal | [16] [17] | ||
R1882X | C-Terminal | [13] | ||
D1886Y | C-Terminal | sí | Hiperexcitable | [33] |
R1892X | C-Terminal | [14] | ||
R1902X | C-Terminal | [13] | ||
Q1904fsX1945 | C-Terminal | [14] | ||
* | Los resultados dependen del paradigma experimental |
Tipo 3
Los pacientes con GEFS + tipo 3 tienen mutaciones en el gen GABRG2, que codifica la GABA A subunidad γ2 (figura 2). La primera mutación descubierta en GABRG2 fue K289M, en la región extracelular que une los dominios M2 y M3 que atraviesan la membrana. Los ovocitos inyectados con subunidades α1, β2 y γ2 producen grandes corrientes inducibles por GABA, mientras que los inyectados con el mutante K289M en lugar de las subunidades de tipo salvaje producen corrientes mucho más pequeñas (alrededor del 10% del tipo salvaje). Esta corriente anormal no es el resultado de la no incorporación de subunidades mutantes ya que los receptores que contienen mutantes son todavía sensibles a las benzodiazepinas , una propiedad para la que se requieren subunidades gamma funcionales. Debido a estos resultados, se cree que el fenotipo GEFS + en estos individuos es el resultado de la hiperexcitabilidad. [34]
Simultáneamente con la mutación anterior, un segundo grupo encontró una segunda mutación en GABRG2 asociada con GEFS +. Esta mutación, R43Q, está localizada en uno de los dos sitios de unión a benzodiazepinas ubicados en el extremo N extracelular. Las benzodiazepinas, como el diazepam , potencian la corriente inducida por GABA . Esta potenciación se suprime en células que expresan la subunidad mutante R43Q en lugar de la subunidad γ de tipo salvaje. Esta mutación no afecta la capacidad de la subunidad para ensamblarse en receptores de función, ya que aún confiere resistencia al bloqueo de la corriente GABA por el zinc . Al igual que con la mutación anterior, se espera que esta mutación dé como resultado una hiperexcitabilidad neuronal. [35] [36]
Los GEFS finales conocidos + Tipo 3 mutación es una mutación sin sentido , Q351X, situada en la región intracelular que une el tercer y cuarto segmentos que abarcan la membrana. Cuando esta subunidad mutante se expresa en células con subunidades α y β de tipo salvaje, produce receptores no funcionales. Dado que las subunidades α y β de tipo salvaje expresadas solas son capaces de producir una corriente inducible por GABA, esto indica que la mutación previene el ensamblaje conjunto de las subunidades mutante y de tipo silvestre, pero también el ensamblaje conjunto de las subunidades α y β de tipo silvestre o previene el tráfico adecuado. del receptor formado a la membrana. La fusión de GFP en esta subunidad mutado ha indicado que se localiza en el retículo endoplásmico en lugar de la membrana celular . Al igual que con otras mutaciones conocidas de GEFS + tipo 3, es probable que Q351X produzca hiperexcitabilidad neuronal. [37]
Mutaciones SCN2A
El último tipo de GEFS + está causado por mutaciones en el gen SCN2A, que codifica una subunidad α del canal de sodio . La primera mutación asociada en este gen es R187W, ubicada en la región intracelular que une las unidades dos y tres que atraviesan la membrana en el primer dominio (D1S2-S3, figura 3). Los pacientes con esta mutación tienen convulsiones febriles y afebriles. El examen electrofisiológico de este mutante reveló que aumenta la constante de tiempo para la inactivación, presumiblemente aumentando la corriente de sodio y provocando hiperexcitabilidad. Sin embargo, esta mutación también produce canales que se inactivan a potenciales más hiperpolarizados en relación con los canales de tipo salvaje, lo que indica hipoexcitabilidad. Aún no está claro si el resultado final de la excitabilidad de la membrana de esta mutación es hiperexcitabilidad o hipoexcitabilidad. [28] [38]
La segunda mutación conocida en SCN2A asociada con GEFS + es R102X. Esta mutación se localiza en el extremo N intracelular (figura 3) y produce SMEI en los pacientes. El resultado de esta mutación es canales completamente no funcionales e hipoexcitabilidad de la membrana. La proteína mutante truncada también parece hacer que los canales de tipo salvaje se inactiven a potenciales más hiperpolarizados, lo que indica que también actúa de manera dominante negativa . [39]
Gestión
El tratamiento a largo plazo se realiza mediante el uso de medicamentos anticonvulsivos, principalmente valproato, estiripentol, topiramato o clobazam. [40] La dieta cetogénica también se ha encontrado útil en ciertos casos [41]
El tratamiento de las convulsiones irruptivas se realiza mediante benzodiazepinas como el midazolam. [ cita requerida ]
Ver también
- Convulsiones febriles
- Epilepsia generalizada idiopática
- Fundación síndrome de Dravet
- Liga Internacional de Acción contra la Epilepsia Dravet
Referencias
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