Factor D ( EC 3.4.21.46 , convertasa proactivadora C3 , factor D esterasa de propidina , factor D (complemento) , factor de complemento D , CFD , adipsina ) una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen CFD . [3] Factor D está involucrada en la vía alternativa del complemento del sistema del complemento en el que hiende factor B .
factor de complemento D (adipsina) | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | CFD | |||||
Alt. simbolos | DF, PFD | |||||
Gen NCBI | 1675 | |||||
HGNC | 2771 | |||||
OMIM | 134350 | |||||
RefSeq | NM_001928 | |||||
UniProt | P00746 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 19 p13.3 | |||||
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Función
La proteína codificada por este gen es un miembro de la familia de peptidasas de tripsina . La proteína codificada es un componente de la vía alternativa del complemento mejor conocida por su papel en la supresión humoral de agentes infecciosos. Esta proteína también es una serina proteasa secretada por los adipocitos al torrente sanguíneo. Finalmente, la proteína codificada tiene un alto nivel de expresión en la grasa, lo que sugiere un papel del tejido adiposo en la biología del sistema inmunológico. [3]
El factor D es una serina proteasa que estimula el transporte de glucosa para la acumulación de triglicéridos en las células grasas e inhibe la lipólisis . [4]
Significación clínica
El nivel de factor D disminuye [5] en pacientes obesos. Esta reducción puede deberse a una alta actividad o resistencia, pero la causa exacta no se conoce por completo.
Estructura
Todos los miembros de la familia de las serina proteasas de la quimotripsina tienen estructuras muy similares. En todos los casos, incluido el factor D, hay dos dominios de barril β antiparalelos y cada barril contiene seis hebras β con la misma tipología en todas las enzimas. La principal diferencia en la estructura de la columna vertebral entre el Factor D y las otras serina proteasas de la familia de las quimotrpsinas está en los bucles de superficie que conectan los elementos estructurales secundarios. El factor D muestra diferentes conformaciones de los principales residuos catalíticos y de unión al sustrato que se encuentran típicamente en la familia de las cripsinas. Estas características sugieren que la actividad catalítica del factor D está prohibida a menos que un realineamiento induzca cambios conformacionales. [6]
Mecanismo de acción
El factor D es una serina proteasa presente en sangre y tejido en una secuencia activa pero conformación autoinhibida. El único sustrato natural conocido del factor D es el factor B, y la escisión del enlace escindible Arg 234- Lys 235 en el factor B da como resultado dos fragmentos de factor B, Ba y Bb. Antes de que pueda ocurrir la escisión del enlace escindible en el Factor B, el Factor B debe unirse primero con C3b antes de formar el complejo C3bB. [7] Se propone que este cambio conformacional del factor B en el complejo C3bB permite que el factor B encaje en el sitio de unión del factor D.
La tríada catalítica del Factor D está compuesta por Asp 102 , His 57 y Ser 195 . Otros componentes clave del Factor D son un puente salino Asp 189- Arg 218 que estabiliza un bucle autoinhibidor (residuos de aminoácidos 212 a 218) y la cadena lateral His 57 en la conformación no canónica. [8] [9] En su forma inhibida, el ciclo autoinhibidor impide el acceso del factor B al factor D. Cuando el complejo C3bB se acerca a la conformación autoinhibida del factor D, C3bB desplaza el puente salino en el factor D y da como resultado un nuevo puente salino entre el Arg 234 del factor B y el Asp 189 del factor D. [10] [11] El desplazamiento del puente salino del factor D da como resultado una realineación del bucle autoinhibidor y una rotación del activo sitio de la cadena lateral de histidina, creando la forma canónica del Factor D. A continuación, se produce la escisión del enlace escindible en el Factor B, liberando el fragmento Ba y formando C3bBb, la vía alternativa C3-convertasa . [12]
Regulación
El factor D es sintetizado por el hígado y los adipocitos, siendo estos últimos la fuente principal. La forma pro del factor D que se secreta es escindida por MASP-3 para formar la secuencia activa que circula en el cuerpo. [15] El factor D mantiene una especificidad de sustrato extremadamente alta y, como resultado, no tiene inhibidores naturales conocidos en el cuerpo. [16] Sin embargo, la mayor parte del factor D permanece en la forma autoinhibida que limita el acceso del sustrato al sitio catalítico. El factor D tiene un peso molecular de 23,5 kD y está presente en una concentración de 1,8 mg / L de sangre en humanos sanos. La tasa de síntesis del factor es de aproximadamente 1,33 mg / kg / día y la mayor parte del factor D se elimina a través del riñón después del catabolismo en los túbulos proximales después de la reabsorción. El efecto neto es una alta tasa metabólica fraccional del 60% por hora. [17] En pacientes con función renal normal, no se detectó factor D en la orina. Sin embargo, en pacientes con enfermedad renal, el factor D se encontró en niveles elevados. La vía alternativa es capaz de operar incluso a niveles bajos de Factor D, y las deficiencias en los niveles de Factor D son raras. [18] [19]
Papel en las enfermedades
Una mutación puntual que da como resultado el reemplazo de un codón de serina (Ser 42 en la forma de metionina sin procesar del Factor D) con un codón de terminación (TAG) en el gen del Factor D en el cromosoma 19 se ha documentado como una causa de deficiencia de Factor D. [20] La deficiencia de factor D puede causar una mayor susceptibilidad a infecciones bacterianas, específicamente infecciones por Neisseria . El modo de herencia de la deficiencia de factor D es autosómico recesivo y los individuos con una mutación en un solo alelo pueden no experimentar la misma susceptibilidad a infecciones recurrentes. En un paciente con infecciones recurrentes, se obtuvo una mejora completa de la afección mediante la introducción de Factor D purificado [21].
Las enfermedades con activación excesiva del complemento incluyen la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN), y los inhibidores del factor D pueden tener utilidad en el tratamiento de la HPN. Se están desarrollando inhibidores de molécula pequeña del factor D para el tratamiento de la HPN, y un inhibidor de molécula pequeña, ACH-4471, se ha mostrado prometedor en un ensayo clínico de fase 2 para la inhibición del factor D cuando se combina con eculizumab . Los pacientes tratados con inhibidores del factor D deben estar inmunizados contra infecciones para evitar infecciones recurrentes como en los pacientes con deficiencia de factor D. [22] [23]
Referencias
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enlaces externos
- Complemento + Factor + D en la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. Encabezados de temas médicos (MeSH)
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .