La fenfluramina , que se vende bajo la marca Fintepla , es un medicamento que se usa para el tratamiento de las convulsiones asociadas con el síndrome de Dravet en personas mayores de dos años. [2] [3]
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Fintepla |
Otros nombres | ZX008 |
AHFS / Drugs.com | Datos de medicamentos profesionales |
MedlinePlus | a620045 |
Datos de licencia |
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Categoría de embarazo |
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Vías de administración | Oral |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Datos farmacocinéticos | |
Vida media de eliminación | 13 a 30 horas [4] |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.006.616 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 12 H 16 F 3 N |
Masa molar | 231,262 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
Quiralidad | Mezcla racémica |
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(verificar) |
Las reacciones adversas más comunes incluyen disminución del apetito; somnolencia, sedación y letargo; Diarrea; estreñimiento; ecocardiograma anormal; fatiga o falta de energía; ataxia (falta de coordinación), trastorno del equilibrio, alteración de la marcha (dificultad para caminar); aumento de la presión arterial; babeo, hipersecreción de saliva (sobreproducción de saliva); pirexia (fiebre); infección del tracto respiratorio superior; vómitos disminución de peso; riesgo de caídas; y estado epiléptico. [2]
Usos médicos
La fenfluramina está indicada para el tratamiento de las convulsiones asociadas con el síndrome de Dravet en personas mayores de dos años. [2] [3]
El síndrome de Dravet es una forma de epilepsia crónica, rara y potencialmente mortal . [2] A menudo se caracteriza por convulsiones graves e implacables a pesar del tratamiento médico. [2]
Efectos adversos
El etiquetado de fenfluramina de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU . (FDA) incluye un recuadro de advertencia que indica que el medicamento está asociado con la enfermedad cardíaca valvular (VHD) y la hipertensión arterial pulmonar (HAP). [2] Debido a los riesgos de VHD y PAH, la fenfluramina está disponible solo a través de un programa de distribución restringida de medicamentos, bajo una estrategia de evaluación y mitigación de riesgos (REMS). [2] El REMS de fenfluramina requiere que los profesionales de la salud que recetan fenfluramina y las farmacias que dispensan fenfluramina estén especialmente certificados en el REMS de fenfluramina y que los pacientes estén inscritos en el REMS. [2] Como parte de los requisitos de REMS, los prescriptores y los pacientes deben cumplir con la monitorización cardíaca requerida con ecocardiogramas para recibir fenfluramina. [2]
A dosis terapéuticas más altas, se han informado con fenfluramina dolor de cabeza , diarrea , mareos , sequedad de boca , disfunción eréctil , ansiedad , insomnio , irritabilidad , letargo y estimulación del SNC . [4]
Ha habido informes que asocian el tratamiento crónico con fenfluramina con inestabilidad emocional , déficits cognitivos , depresión , psicosis , exacerbación de psicosis preexistente ( esquizofrenia ) y trastornos del sueño . [4] [5] Se ha sugerido que algunos de estos efectos pueden estar mediados por serotoninérgica neurotoxicidad / agotamiento de la serotonina con la administración crónica y / o activación de la serotonina 5-HT 2A receptores . [5] [6] [7] [8]
Enfermedad de las válvulas cardíacas
La anomalía valvular característica que se observa con la fenfluramina es un engrosamiento de la valva y las cuerdas tendinosas . Un mecanismo utilizado para explicar este fenómeno involucra los receptores de serotonina de las válvulas cardíacas, que se cree que ayudan a regular el crecimiento. Dado que la fenfluramina y su metabolito activo norfenfluramina estimulan los receptores de serotonina, esto puede haber llevado a las anomalías valvulares encontradas en pacientes que usan fenfluramina. En particular, la norfenfluramina es un potente inhibidor de la recaptación de 5-HT en las terminales nerviosas. [9] La fenfluramina y su metabolito activo norfenfluramina afectan a los 5-HT 2B receptores , que son abundantes en las válvulas cardíacas humanas. El mecanismo sugerido por el cual la fenfluramina causa daño es a través de una estimulación excesiva o inapropiada de estos receptores que conduce a una división celular de la válvula inapropiada. Apoyando esta idea está el hecho de que esta anomalía de la válvula también se ha producido en pacientes que utilizan otros fármacos que actúan sobre los receptores 5-HT 2B . [10] [11]
Según un estudio de 5.743 ex usuarios realizado por un cardiólogo experto de un demandante, el daño a la válvula cardíaca continuó mucho después de suspender el medicamento. [12] De los usuarios evaluados, el 20% de las mujeres y el 12% de los hombres se vieron afectados. Para todos los ex usuarios, hubo un aumento de siete veces en las posibilidades de necesitar cirugía para las válvulas cardíacas defectuosas causadas por el medicamento. [12]
Sobredosis
En caso de sobredosis , la fenfluramina puede causar síndrome serotoninérgico y provocar rápidamente la muerte. [13] [14]
Farmacología
Farmacodinamia
La fenfluramina actúa principalmente como agente liberador de serotonina . [15] [16] Aumenta el nivel de serotonina , un neurotransmisor que regula el estado de ánimo, el apetito y otras funciones. [15] [16] La fenfluramina provoca la liberación de serotonina al interrumpir el almacenamiento vesicular del neurotransmisor y revertir la función del transportador de serotonina . [17] El fármaco también actúa como un agente liberador de norepinefrina en menor grado, particularmente a través de su metabolito activo norfenfluramina . [15] [16] En concentraciones altas, la norfenfluramina, aunque no la fenfluramina, también actúa como un agente liberador de dopamina , por lo que la fenfluramina también puede hacerlo en dosis muy altas. [15] [16] Además de la liberación de monoamina, mientras que se une fenfluramina sólo muy débilmente a la serotonina 5-HT 2 receptores , se une norfenfluramina y activa la serotonina 5-HT 2B y 5-HT 2C receptores con alta afinidad y la serotonina Receptor 5-HT 2A con afinidad moderada. [18] [19] El resultado del aumento de la neurotransmisión serotoninérgica y noradrenérgica es una sensación de saciedad y reducción del apetito.
La combinación de fenfluramina con fentermina , un agente liberador de noradrenalina-dopamina que actúa principalmente sobre la noradrenalina, da como resultado un agente liberador de serotonina-noradrenalina bien equilibrado con efectos más débiles de liberación de dopamina. [15] [16]
Droga | nordeste | DA | 5-HT | Tipo | Árbitro |
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Fenfluramina | 739 | > 10,000 | 79,3–108 | SRA | [20] [15] [16] |
D- fenfluramina | 302 | > 10,000 | 51,7 | SNRA | [20] [15] |
L- fenfluramina | > 10,000 | > 10,000 | 147 | SRA | [15] [21] |
Norfenfluramina | 168-170 | 1.900–1.925 | 104 | SNRA | [15] [16] |
Fentermina | 39,4 | 262 | 3,511 | NDRA | [20] |
Farmacocinética
Se ha informado que la vida media de eliminación de fenfluramina varía de 13 a 30 horas. [4] Se ha descubierto que la vida media de eliminación media de sus enantiómeros es de 19 horas para la dexfenfluramina y de 25 horas para la levfenfluramina. [13] La norfenfluramina, el principal metabolito activo de la fenfluramina, tiene una vida media de eliminación de aproximadamente 1,5 a 2 veces mayor que la de la fenfluramina, con valores medios de 34 horas para la dexnorfenfluramina y 50 horas para la levnorfenfluramina. [13]
Química
La fenfluramina es una anfetamina sustituida y también se conoce como 3-trifluorometil- N -etilanfetamina . [13] Es una mezcla racémica de dos enantiómeros , dexfenfluramina y levofenfluramina . [13] Algunos análogos de fenfluramina incluyen norfenfluramina , benfluorex , flucetorex y fludorex .
Historia
La fenfluramina se desarrolló a principios de la década de 1960 y se introdujo en Francia en 1963. [13] Aproximadamente 50 millones de europeos fueron tratados con fenfluramina para la supresión del apetito entre 1963 y 1996. [13] La fenfluramina fue aprobada en los Estados Unidos en 1973. [13] La combinación de fenfluramina y fentermina se propuso en 1984. [13] Aproximadamente 5 millones de personas en los Estados Unidos recibieron fenfluramina o dexfenfluramina con o sin fentermina entre 1996 y 1998. [13]
A principios de la década de 1990, investigadores franceses informaron de una asociación de fenfluramina con hipertensión pulmonar primaria y disnea en una pequeña muestra de pacientes. [13] La fenfluramina se retiró del mercado estadounidense en 1997 después de informes de enfermedad de las válvulas cardíacas [22] [23] y hallazgos continuos de hipertensión pulmonar, incluida una afección conocida como fibrosis cardíaca . [24] Posteriormente se retiró de otros mercados de todo el mundo. Fue prohibido en la India en 1998. [25]
La fenfluramina era un supresor del apetito que se usaba para tratar la obesidad . [13] Se usó solo y, en combinación con fentermina , como parte del medicamento contra la obesidad Fen-Phen . [13]
En junio de 2020, la fenfluramina fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos con una indicación para tratar el síndrome de Dravet. [2] [26]
La eficacia de la fenfluramina para el tratamiento de las convulsiones asociadas con el síndrome de Dravet se demostró en dos estudios clínicos en 202 sujetos de entre dos y dieciocho años. [2] Los estudios midieron el cambio desde el inicio en la frecuencia de las convulsiones. [2] En ambos estudios, los sujetos tratados con fenfluramina tuvieron reducciones significativamente mayores en la frecuencia de ataques convulsivos durante los ensayos que los sujetos que recibieron placebo (tratamiento inactivo). [2] Estas reducciones se observaron en 3 a 4 semanas y, en general, se mantuvieron constantes durante los períodos de tratamiento de 14 a 15 semanas. [2]
La Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) otorgó la solicitud para la revisión de prioridad de fenfluramina y designaciones de medicamentos huérfanos . [2] [27] [28] La FDA otorgó la aprobación de Fintepla a Zogenix, Inc. [2]
El 15 de octubre de 2020, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) adoptó un dictamen positivo, recomendando la concesión de una autorización de comercialización para el medicamento Fintepla, destinado al tratamiento de las convulsiones asociadas a Síndrome de Dravet. [29] La fenfluramina fue aprobada para uso médico en la Unión Europea en diciembre de 2020. [3]
sociedad y Cultura
Uso recreacional
A diferencia de otros derivados de la anfetamina, se informa que la fenfluramina es disfórica , "desagradablemente letárgica " y no adictiva en dosis terapéuticas. [30] Sin embargo, se ha informado que se usa de forma recreativa en dosis altas que oscilan entre 80 y 400 mg, que se han descrito como que producen euforia , efectos similares a las anfetaminas , sedación y efectos alucinógenos , junto con ansiedad , náuseas , diarrea , ya veces ataques de pánico , así como síntomas depresivos una vez que el efecto de la droga ha desaparecido. [30] [31] [32] En dosis muy altas (p. Ej., 240 mg o entre 200 y 600 mg), la fenfluramina induce un estado psicodélico similar al producido por la dietilamida del ácido lisérgico (LSD). [32] [33] Se espera que la activación indirecta (a través de la inducción de la liberación de serotonina) y / o directa del receptor 5-HT 2A sea responsable de los efectos psicodélicos del fármaco en dosis suficientes.
Investigar
Bajo el código de desarrollo ZX008, la compañía farmacéutica Zogenix está estudiando el potencial de la fenfluramina para tratar las convulsiones . [34] Los ensayos clínicos han estudiado el uso de fenfluramina en pacientes con síndrome de Dravet . [35] Los resultados de un ensayo clínico de fase III mostraron una reducción del 64% en las convulsiones. [36]
Referencias
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Otras lecturas
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enlaces externos
- "Fenfluramina" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- "Clorhidrato de fenfluramina" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- Inchem.org - clorhidrato de fenfluramina