En genética cuantitativa multivariante , una correlación genética (denotada o ) es la proporción de varianza que comparten dos rasgos debido a causas genéticas , [1] [2] [3] la correlación entre las influencias genéticas en un rasgo y las influencias genéticas en un rasgo diferente [4] [5] [6] [7] [8] [9] estimar el grado de pleiotropía o superposición causal. Una correlación genética de 0 implica que los efectos genéticos sobre un rasgo son independientes del otro, mientras que una correlación de 1 implica que todas las influencias genéticas sobre los dos rasgos son idénticas. La correlación genética bivariada se puede generalizar para inferir una variable genética latentefactores a través de> 2 rasgos usando análisis factorial . Los modelos de correlación genética se introdujeron en la genética del comportamiento en las décadas de 1970 y 1980.
Las correlaciones genéticas tienen aplicaciones en la validación de los resultados del estudio de asociación de todo el genoma (GWAS), la reproducción, la predicción de rasgos y el descubrimiento de la etiología de rasgos y enfermedades.
Se pueden estimar utilizando datos a nivel individual de estudios de gemelos y genética molecular, o incluso con estadísticas resumidas de GWAS. [10] [11] Se ha encontrado que las correlaciones genéticas son comunes en la genética no humana [12] y son muy similares a sus respectivas correlaciones fenotípicas, [13] y también se encuentran ampliamente en los rasgos humanos, denominados el 'fenómeno'. [14] [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24]
Este hallazgo de pleiotropía generalizada tiene implicaciones para la selección artificial en la agricultura, la interpretación de correlaciones fenotípicas, la desigualdad social, [25] intentos de utilizar la aleatorización mendeliana en la inferencia causal, [26] [27] [28] [29] la comprensión de lo biológico orígenes de rasgos complejos y el diseño de GWAS.
Una correlación genética debe contrastarse con la correlación ambiental entre los entornos que afectan dos rasgos (por ejemplo, si la mala nutrición en un hogar causó tanto un coeficiente intelectual como una altura más bajos); una correlación genética entre dos rasgos puede contribuir a la correlación observada ( fenotípica ) entre dos rasgos, pero las correlaciones genéticas también pueden ser contrarias a las correlaciones fenotípicas observadas si la correlación ambiental es lo suficientemente fuerte en la otra dirección, quizás debido a compensaciones o especialización. [30] [31] La observación de que las correlaciones genéticas generalmente reflejan las correlaciones fenotípicas se conoce como " Conjetura de Cheverud " [32] y se ha confirmado en animales [33] [34] y humanos, y mostró que son de tamaños similares; [35] por ejemplo, en el Biobanco del Reino Unido , de 118 rasgos humanos continuos, solo el 29% de sus intercorrelaciones tienen signos opuestos, [23] y un análisis posterior de 17 rasgos de UKBB de alta calidad informó una correlación cercana a la unidad. [36]
Interpretación
Las correlaciones genéticas no son lo mismo que la heredabilidad , ya que se trata de la superposición entre los dos conjuntos de influencias y no de su magnitud absoluta; dos rasgos pueden ser altamente heredables pero no estar correlacionados genéticamente o tener pequeñas heredabilidades y estar completamente correlacionados (siempre que las heredabilidades sean distintas de cero).
Por ejemplo, considere dos rasgos: piel oscura y cabello negro. Estos dos rasgos pueden tener individualmente una heredabilidad muy alta (la mayor parte de la variación a nivel de población en el rasgo se debe a diferencias genéticas, o en términos más simples, la genética contribuye significativamente a estos dos rasgos), sin embargo, aún pueden tener un nivel genético muy bajo. correlación si, por ejemplo, estos dos rasgos estuvieran controlados por loci genéticos diferentes, no superpuestos y no vinculados.
Una correlación genética entre dos rasgos tenderá a producir correlaciones fenotípicas - por ejemplo, la correlación genética entre inteligencia y SES [16] o educación y SES familiar [37] implica que la inteligencia / SES también correlacionarán fenotípicamente. La correlación fenotípica estará limitada por el grado de correlación genética y también por la heredabilidad de cada rasgo. La correlación fenotípica esperada es la heredabilidad bivariada y puede calcularse como las raíces cuadradas de las heredabilidades multiplicadas por la correlación genética. (Usando un ejemplo de Plomin, [38] para dos rasgos con heredabilidades de 0.60 y 0.23,, y la correlación fenotípica de r = 0.45 la heredabilidad bivariada sería, por lo que de la correlación fenotípica observada, 0.28 / 0.45 = 62% se debe a la genética).
Causa
Las correlaciones genéticas pueden surgir debido a: [19]
- desequilibrio de ligamiento (dos genes vecinos tienden a heredarse juntos, cada uno afectando un rasgo diferente)
- pleiotropía biológica (un solo gen que tiene múltiples efectos biológicos que de otro modo no estarían relacionados, o una regulación compartida de múltiples genes [39] )
- pleiotropía mediada (un gen causa el rasgo X y el rasgo X causa el rasgo Y ).
- sesgos: estratificación de la población , como la ascendencia o el apareamiento selectivo (a veces llamado "desequilibrio de la fase gamética"), estratificación espuria, como el sesgo de determinación / autoselección [40] o la paradoja de Berkson , o clasificación errónea de los diagnósticos
Usos
Causas de cambios en los rasgos.
Las correlaciones genéticas son científicamente útiles porque las correlaciones genéticas se pueden analizar a lo largo del tiempo dentro de un individuo longitudinalmente [41] (por ejemplo, la inteligencia es estable durante toda la vida, debido a las mismas influencias genéticas: la infancia se correlaciona genéticamentecon la vejez [42] ), o entre estudios o poblaciones o grupos étnicos / razas [ cita requerida ] , o entre diagnósticos, lo que permite descubrir si diferentes genes influyen en un rasgo a lo largo de la vida (por lo general, no lo hacen [4] ), si diferentes genes influyen en un rasgo en diferentes poblaciones debido a diferentes entornos locales, si existe heterogeneidad de la enfermedad en diferentes tiempos, lugares o sexo (particularmente en los diagnósticos psiquiátricos, existe incertidumbre sobre si el 'autismo' o la 'esquizofrenia' de un país es lo mismo que el de otro o si las categorías de diagnóstico han cambiado con el tiempo / lugar dando lugar a diferentes niveles de sesgo de verificación ), y en qué grado rasgos como trastornos autoinmunes o psiquiátricos o funcionamiento cognitivo se agrupan significativamente debido a que comparten una base biológica y arquitectura genética (por ejemplo, discapacidad en lectura y matemáticas genéticamente). correlacionar, consistente con la hipótesis de los genes generalistas , y estas correlaciones genéticas explican el fenotipo observado correlaciones de imágenes o "comorbilidad"; [43] El coeficiente intelectual y las medidas específicas del rendimiento cognitivo, como las tareas verbales , espaciales y de memoria, el tiempo de reacción , la memoria a largo plazo , la función ejecutiva, etc., muestran altas correlaciones genéticas al igual que las medidas neuroanatómicas [ cita requerida ] , y las correlaciones pueden aumentan con la edad, con implicaciones para la etiología y naturaleza de la inteligencia) [ cita requerida ] . Esto puede ser una limitación importante en la conceptualización de los dos rasgos: los rasgos que parecen fenotípicamente diferentes pero que comparten una base genética común requieren una explicación de cómo estos genes pueden influir en ambos rasgos.
Impulsar los GWAS
Las correlaciones genéticas se pueden utilizar en GWAS mediante el uso de puntuaciones poligénicas o aciertos en todo el genoma para un rasgo (a menudo más fácil de medir) para aumentar la probabilidad previa de variantes para un segundo rasgo; Por ejemplo, dado que la inteligencia y los años de educación están altamente correlacionados genéticamente, un GWAS para la educación también será inherentemente un GWAS para la inteligencia y podrá predecir la varianza en la inteligencia también [44] y los candidatos SNP más fuertes pueden usarse para aumentar el poder estadístico de un GWAS más pequeño, [45] un análisis combinado sobre el rasgo latente realizado donde cada rasgo genéticamente correlacionado ayuda a reducir el error de medición y aumenta considerablemente el poder del GWAS (por ejemplo, Krapohl et al. 2017, utilizando una red elástica y múltiples puntajes poligénicos , mejorar la predicción de la inteligencia desde el 3,6% de la varianza al 4,8%; [46] Hill et al 2017B. [47] utiliza MTAG [48] para combinar 3 g RESORTE rasgos de la educación, los ingresos del hogar, y una calificación de la prueba cognitiva para encontrar 107 golpea y duplica el poder predictivo de la inteligencia) o se podría hacer un GWAS para múltiples rasgos de manera conjunta. [49] [50]
Las correlaciones genéticas también pueden cuantificar la contribución de las correlaciones <1 a través de conjuntos de datos que podrían crear una falsa " heredabilidad faltante ", mediante la estimación de la medida en que los diferentes métodos de medición, influencias ancestrales o entornos crean solo conjuntos parcialmente superpuestos de variantes genéticas relevantes. [51]
Cría
Los perros sin pelo tienen dientes imperfectos; los animales de pelo largo y de pelo grueso tienden a tener, como se afirma, cuernos largos o numerosos; las palomas con patas emplumadas tienen piel entre los dedos externos; las palomas de pico corto tienen patas pequeñas y las de pico largo patas grandes. Por tanto, si el hombre continúa seleccionando y aumentando así cualquier peculiaridad, es casi seguro que modificará involuntariamente otras partes de la estructura, debido a las misteriosas leyes de correlación.
- Charles Darwin , El origen de las especies , 1859
Las correlaciones genéticas también son útiles en contextos aplicados como el mejoramiento vegetal / animal al permitir la sustitución de características más fácilmente medibles pero altamente correlacionadas genéticamente (particularmente en el caso de rasgos ligados al sexo o binarios bajo el modelo de umbral de responsabilidad , donde las diferencias en el fenotipo rara vez se puede observar, pero otra medida altamente correlacionada, tal vez un endofenotipo , está disponible en todos los individuos), que compensa los diferentes entornos en los que se llevó a cabo la reproducción, haciendo predicciones más precisas del valor de reproducción utilizando la ecuación del reproductor multivariante en comparación con las predicciones basadas en la ecuación del obtentor univariado utilizando heredabilidad solamente per-rasgo y asumiendo la independencia de los rasgos, y evitar consecuencias inesperadas, tomando en consideración que la selección artificial por / contra rasgo X también aumentará / disminuirá todos los rasgos que positiva / negativa se correlacionan con X . [52] [53] [54] [55] [56] Los límites de selección establecidos por la inter-correlación de rasgos, y la posibilidad de que las correlaciones genéticas cambien a lo largo de los programas de reproducción a largo plazo, llevan al dilema de Haldane que limita la intensidad de la selección y por tanto del progreso.
Los experimentos de reproducción con rasgos genéticamente correlacionados pueden medir hasta qué punto los rasgos correlacionados están intrínsecamente vinculados al desarrollo y la respuesta está restringida y cuáles pueden disociarse. [57] Algunos rasgos, como el tamaño de las manchas oculares en la mariposa Bicyclus anynana, pueden disociarse durante la reproducción, [58] pero otras parejas, como los colores de las manchas oculares , se han resistido a los esfuerzos. [59]
Definición matemática
Dada una matriz de covarianza genética, la correlación genética se calcula estandarizándola , es decir, convirtiendo la matriz de covarianza en una matriz de correlación. Generalmente, si es una matriz de covarianza genética y , entonces la matriz de correlación es . Para una covarianza genética dada entre dos rasgos, uno con variación genética y el otro con varianza genética , la correlación genética se calcula de la misma manera que el coeficiente de correlación .
Calcular la correlación genética
Las correlaciones genéticas requieren una muestra genéticamente informativa. Se pueden estimar en experimentos de reproducción en dos rasgos de heredabilidad conocida y seleccionar un rasgo para medir el cambio en el otro rasgo (lo que permite inferir la correlación genética), estudios de familia / adopción / gemelos (analizados mediante SEM o análisis de extremos DeFries-Fulker ), estimación molecular de parentesco como GCTA , [60] métodos que emplean puntuaciones poligénicas como HDL (probabilidad de alta definición), [11] regresión de puntuación LD, [17] [61] BOLT-REML, [62] CPBayes, [63 ] o HESS, [64] comparación de aciertos de SNP en todo el genoma en GWAS (como límite inferior flexible) y correlaciones fenotípicas de poblaciones con al menos algunos individuos relacionados. [sesenta y cinco]
Al igual que con la estimación de la heredabilidad de SNP y la correlación genética, la mejor escala computacional y la capacidad de estimar utilizando solo estadísticas de asociación resumidas establecidas es una ventaja particular para la regresión de puntuación HDL [11] y LD sobre los métodos competidores. Combinados con la creciente disponibilidad de estadísticas de resumen de GWAS o puntuaciones poligénicas de conjuntos de datos como el Biobanco del Reino Unido , estos métodos de nivel de resumen han llevado a una explosión de la investigación de correlación genética desde 2015. [ cita requerida ]
Los métodos están relacionados con la regresión de Haseman-Elston y la regresión PCGC. [66] Dichos métodos suelen abarcar todo el genoma, pero también es posible estimar correlaciones genéticas para variantes específicas o regiones del genoma. [67]
Una forma de considerarlo es usar el rasgo X en el gemelo 1 para predecir el rasgo Y en el gemelo 2 para gemelos monocigóticos y dicigóticos (es decir, usar el coeficiente intelectual del gemelo 1 para predecir el volumen cerebral del gemelo 2); si esta correlación cruzada es mayor para los gemelos monocigóticos genéticamente más similares que para los gemelos dicigóticos, la similitud indica que los rasgos no son genéticamente independientes y hay algunas genéticas comunes que influyen tanto en el CI como en el volumen cerebral. (El poder estadístico también se puede aumentar utilizando hermanos. [68] )
Las correlaciones genéticas se ven afectadas por preocupaciones metodológicas; la subestimación de la heredabilidad, como la debida al apareamiento selectivo , conducirá a sobreestimaciones de la correlación genética longitudinal, [69] y niveles moderados de diagnósticos erróneos pueden crear pseudo correlaciones. [70]
Como se ven afectadas por la heredabilidad de ambos rasgos, las correlaciones genéticas tienen un poder estadístico bajo, especialmente en presencia de errores de medición que sesgan la heredabilidad hacia abajo, porque "las estimaciones de las correlaciones genéticas suelen estar sujetas a errores de muestreo bastante grandes y, por lo tanto, rara vez son muy precisas": el error estándar de una estimación es . [71] (Las correlaciones genéticas y heredabilidades más grandes se estimarán con mayor precisión. [72] ) Sin embargo, la inclusión de correlaciones genéticas en un análisis de un rasgo pleiotrópico puede aumentar el poder por la misma razón que las regresiones multivariadas son más poderosas que las regresiones univariadas separadas. [73]
Los métodos gemelos tienen la ventaja de ser utilizables sin datos biológicos detallados, con correlaciones genéticas humanas calculadas ya en la década de 1970 y correlaciones genéticas animal / vegetal calculadas en la década de 1930, y requieren tamaños de muestra de cientos para tener una buena potencia, pero tienen la desventaja de hacer suposiciones que han sido criticadas, y en el caso de rasgos raros como la anorexia nerviosa, puede ser difícil encontrar suficientes gemelos con un diagnóstico para hacer comparaciones significativas entre gemelos, y solo se puede estimar con acceso al gemelo datos; Los métodos genéticos moleculares como la regresión de puntuación GCTA o LD tienen la ventaja de no requerir grados específicos de parentesco y, por lo tanto, pueden estudiar fácilmente rasgos raros utilizando diseños de casos y controles , lo que también reduce la cantidad de suposiciones en las que se basan, pero esos métodos no se pueden ejecutar. hasta hace poco, requerían grandes tamaños de muestra de miles o cientos de miles (para obtener estimaciones precisas de heredabilidad de SNP, consulte la fórmula de error estándar), pueden requerir datos genéticos a nivel individual (en el caso de GCTA pero no de regresión de puntaje LD).
Más concretamente, si dos rasgos, digamos la altura y el peso, tienen la siguiente matriz de varianza-covarianza genética aditiva:
Altura | Peso | |
Altura | 36 | 36 |
Peso | 36 | 117 |
Entonces la correlación genética es .55, como se ve en la matriz estandarizada a continuación:
Altura | Peso | |
Altura | 1 | |
Peso | .55 | 1 |
En la práctica, las aplicaciones de modelado de ecuaciones estructurales como Mx u OpenMx (y antes de eso, históricamente, LISREL [74] ) se utilizan para calcular tanto la matriz de covarianza genética como su forma estandarizada. En R , cov2cor () estandarizará la matriz.
Normalmente, los informes publicados proporcionarán componentes de varianza genética que se han estandarizado como una proporción de la varianza total (por ejemplo, en un modelo de estudio de gemelos ACE estandarizado como una proporción de V-total = A + C + E). En este caso, la métrica para calcular la covarianza genética (la varianza dentro de la matriz de covarianza genética) se pierde (debido al proceso de estandarización), por lo que no se puede estimar fácilmente la correlación genética de dos rasgos a partir de dichos modelos publicados. Sin embargo, los modelos multivariados (como la descomposición de Cholesky [se necesita una mejor fuente ] ) permitirán al espectador ver los efectos genéticos compartidos (a diferencia de la correlación genética) siguiendo las reglas de la ruta. Por lo tanto, es importante proporcionar los coeficientes de trayectoria no estandarizados en las publicaciones.
Ver también
- Correlación gen-ambiente
- Heredabilidad de la inteligencia ; factor g (psicometría)
- Epidemiología cognitiva
- Estudios de cohortes de nacimiento de Lothian
- Aleatorización mendeliana
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enlaces externos
- Heredabilidad y correlaciones genéticas en la cría en la Encyclopædia Britannica
- La matriz G en línea