Gerald R. Crabtree es el profesor David Korn en la Universidad de Stanford e investigador en el Instituto Médico Howard Hughes . Es conocido por definir la vía de señalización Ca2 + -calcineurina-NFAT, siendo pionero en el desarrollo de ligandos sintéticos para la regulación de procesos biológicos y descubriendo los mecanismos reguladores de la cromatina implicados en el desarrollo del cáncer y el cerebro. Es fundador de Ariad Pharmaceuticals , Amplyx Pharmaceuticals y Foghorn Therapeutics.
Gerald R. Crabtree | |
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Nació | 18 de diciembre de 1946 |
Nacionalidad | americano |
alma mater | West Liberty State College , Universidad de Temple |
Carrera científica | |
Campos | Biología del desarrollo |
Instituciones | Universidad Stanford |
Educación y entrenamiento
Crabtree creció cerca de Wellsburg, West Virginia , obtuvo su licenciatura en Química y Matemáticas de West Liberty State College y su doctorado en medicina de Temple University . Mientras estaba en la escuela de medicina, se interesó en la investigación de laboratorio y comenzó a trabajar en Dartmouth College con Allan Munck en la bioquímica de las hormonas esteroides .
Descubrimientos clave de los años 80, 90 y 2010
A principios de la década de 1980, Crabtree trabajó con Albert J. Fornace Jr. para utilizar enfoques bioinformáticos tempranos para identificar restos de eventos de transposición (reordenamientos) en el genoma humano [1] y descubrir el factor de transcripción HNF1. [2] En 1982, Crabtree descubrió que un gen podía producir más de una proteína [3] , demostrando así que la capacidad de codificación del genoma es mayor de lo esperado y rompiendo el dicho de larga data: “un gen; una proteína ".
Crabtree con los becarios postdoctorales David B. Durand y Jeng-Pyng Shaw descubrieron los elementos de respuesta del receptor de antígeno y el complejo de transcripción NFAT del gen de la interleucina-2 en 1987, que inicialmente se llamó NF-IL-2E y luego se renombró como NFAT-1. [4] A finales de la década de 1980 y principios de la de 1990, Crabtree, junto con Stuart Schreiber , definieron aún más la vía de señalización de Ca2 + / calcineurina / NFAT, [5] [6] [7] [8] [9] que transporta señales desde la superficie celular a el núcleo para activar genes de respuesta inmune. Estos descubrimientos dieron como resultado la primera comprensión del mecanismo de acción de los dos fármacos inmunosupresores más utilizados: ciclosporina y FK506. [10] Crabtree y Schreiber encontraron que estos medicamentos evitan que las señales que se originan en la membrana celular ingresen al núcleo al bloquear las acciones de la fosfatasa, la calcineurina que previene la entrada de las proteínas NFATc en el núcleo. Las proteínas NFAT activan un gran grupo de genes necesarios para la respuesta inmune. Cuando estos genes no se activan, como ocurre con la administración de ciclosporina o FK506, se evita el rechazo del trasplante. El New York Times cubrió la elucidación de la vía de señalización Ca2 + - Calcineurina-NFAT y el descubrimiento de que es el objetivo de la ciclosporina y FK506. [11] Más tarde, su laboratorio utilizó enfoques genéticos en ratones para demostrar que la señalización de calcineurina-NFAT desempeña un papel esencial en el desarrollo de muchos sistemas de órganos vertebrados [12] y es probable que su desregulación sea responsable de muchos de los fenotipos del síndrome de Down. [13] La comprensión de esta vía de señalización proporcionó uno de los primeros puentes bioquímicos de la membrana celular al núcleo. (ver también: Stuart Schreiber ).
En 1992, trabajando con Calvin Kuo, entonces estudiante de posgrado en su laboratorio, descubrió que el fármaco inmunosupresor, la rapamicina, bloqueaba una vía bioquímica que conducía a la síntesis de proteínas en respuesta a señales de proliferación de células de membrana. [14] Este trabajo contribuyó al desarrollo de la rapamicina como terapéutica para ciertos cánceres humanos y también jugó un papel en la fundación de Ariad Pharmaceuticals en Cambridge, Massachusetts.
En 1993, Crabtree y Stuart Schreiber diseñaron y sintetizaron los primeros ligandos sintéticos para inducir la proximidad de proteínas dentro de las células. [15] Crabtree generalizó este enfoque a otros tipos de ligandos sintéticos, incluidas las moléculas naturales involucradas en la señalización de las plantas, que han ampliado la utilidad de este enfoque. [16] En la actualidad, los ligandos sintéticos se utilizan para investigar la función de muchas vías de señalización y eventos biológicos dentro de las células, incluida la acción del receptor, la activación de la proteína G, la activación de la tirosina quinasa no receptora, la estabilidad de la proteína, la señalización apoptótica, la transcripción y la regulación de la cromatina. . Este enfoque ha demostrado ser útil para activar e inactivar rápidamente moléculas que permitan estudiar su función. Crabtree y sus colegas Nathan Hathaway y Oli Bell han utilizado este enfoque para realizar las primeras mediciones de la dinámica de la regulación de la cromatina en células vivas que conducen a una comprensión de la estabilidad de los cambios epigenéticos involucrados en la memoria celular. [17] [18] Su desarrollo de ligandos sintéticos fue cubierto en el New York Times [19] y también en Discovery Magazine en 1996. [20] Más tarde, Ariad Pharmaceuticals desarrolló esta tecnología para terapia génica y Bellicum Pharmaceuticals se fundó en esta tecnología. por el ex becario postdoctoral de Crabtree, David Spencer.
A principios de la década de 1990, Crabtree trabajó con Paul Khavari, ahora profesor de medicina Carl J. Herzog en la Universidad de Stanford, para definir el complejo SWI / SNF o BAF de mamíferos purificando y clonando los genes que codifican sus subunidades. [21] [22] Utilizando enfoques bioquímicos y genéticos, descubrió que los genes que codifican sus subunidades se unen como letras en una palabra para dar una amplia variedad de significados biológicos diferentes. [23] En 2009, trabajó con el becario postdoctoral Andrew Yoo para descubrir un circuito genético que controla el ensamblaje de complejos reguladores de cromatina especializados y específicos del cerebro necesarios para el desarrollo del sistema nervioso de los mamíferos y demostró que la recapitulación de estos circuitos en células de mamíferos convierte a los humanos células de la piel a neuronas. [24] [25]
Crabtree, con el estudiante graduado Cigall Kadoch (ahora en la Escuela de Medicina de Harvard) completó la caracterización de las subunidades de los complejos de remodelación de cromatina BAF (mSWI / SNF) y encontró que estos complejos contribuyen a la causa de más del 20% de los cánceres humanos y pueden actuar como oncogenes o supresores de tumores, lo que podría abrir una nueva vía de tratamiento. [26] [27] [28]
En 2013, Crabtree publicó " Nuestro intelecto frágil " en Trends in Genetics , argumentando que la humanidad se está volviendo cada vez más frágil neurológicamente. [29] Esta posición ha generado un amplio debate en la academia. [30] [31] [32]
Premios seleccionados
- Premio al director de los NIH, 1984
- Premio Warner Lambert Park Davis, 1986
- Investigador Howard Hughes, 1988 al presente
- Elegido miembro de la Academia Nacional de Ciencias, 1997
- Inventor destacado, Universidad de Stanford, 2004
- Thomas Scientific Laureado en Química con Stuart Schreiber, 2006
- Mentor del año de la facultad de Stanford en 2008
- Cátedra David Korn, 2008
- Premio de Neurociencia Jacob Javits, 2013
Estudiantes notables y su afiliación actual
- Jorge Plutzky, Universidad de Harvard
- Nikki Holbrook, Universidad de Yale
- Katharine Ullman, Universidad de Utah
- Albert Fornace, Universidad de Georgetown
- Calvin Kuo, Universidad de Stanford
- Paul Khavari, Universidad de Stanford
- Weidong Wang, Institutos Nacionales de Salud
- Keji Zhao, Institutos Nacionales de Salud
- Isabella Graef, Universidad de Stanford
- Oliver Rando, Universidad de Massachusetts
- Paul J. Utz, Universidad de Stanford
- CP Chang, Universidad de Indiana
- Monte Winslow, Universidad de Stanford
- Jason Gestwicki, Universidad de California, San Francisco
- Joe Arron, Genentech
- Julie Lessard, Universidad de Montreal
- Jiang Wu, Centro Médico de la Universidad de Texas Southwestern
- Andrew Yoo, Universidad de Washington
- Nate Hathaway, Universidad de Carolina del Norte
- Oliver Bell, Instituto de Investigación de Patología Molecular, Viena
- Diana Hargreaves, Instituto Salk de Estudios Biológicos
- Emily Dykhuizen, Universidad Purdue
- Cigall Kadoch, Universidad de Harvard
- Andrew Koh, Universidad de Chicago
- Simon Braun, Universidad de Ginebra, Suiza
Referencias
- ^ Fornace AJ, Cummings DE, Comeau CM, Kant JA, Crabtree GR. Repeticiones invertidas de copia única asociadas con duplicaciones regionales en genes de fibrinógeno gamma e inmunoglobulina. Ciencias. 224 (4645): 161-164, 1984. PMID 6322310 .
- ^ Courtois G, Morgan JG, Campbell LA, Fourel G, Crabtree, GR. Interacción de un factor nuclear específico del hígado con los promotores de fibrinógeno y alfa1-antitripsina. Ciencias. 238 (4827): 688-692, 1987. PMID 3499668 .
- ^ Kant JA, Crabtree GR. Los patrones de empalme de ARNm alternativos producen las cadenas gamma A y gamma B del fibrinógeno. Célula. 31 (1): 159-166, 1982. PMID 6896326 .
- ^ Durand DB, Shaw JP, Bush MR, Replogle RE, Belagaje R, Crabtree GR. Caracterización de los elementos de respuesta del receptor de antígeno dentro del potenciador de interleucina-2. Mol Cell Biol. Abril; 8 (4): 1715-24. 1988. PMID 3260003
- ^ Shaw JP, Utz PJ, Durand DB, Toole JJ, Emmel EA, Crabtree GR. Identificación de un regulador putativo de genes de activación temprana de células T. Ciencias. 241 (4862): 202-205, 1988. PMID 3260404 .
- ^ Emmel EA, Verweij CL, Durand DB, Higgins KM, Lacy E, Crabtree GR. La ciclosporina A inhibe específicamente la función de las proteínas nucleares implicadas en la activación de las células T. Ciencias. 246 (4937): 1617-1620, 1989. PMID 2595372 .
- ^ Flanagan WM, Corthésy B, Bram RJ, Crabtree GR. Asociación nuclear de un factor de transcripción de células T bloqueado por FK-506 y ciclosporina A. Nature. 352 (3668): 803-807, 1991. PMID 1715516
- ^ Clipstone NA, Crabtree GR. Identificación de calcineurina como enzima de señalización clave en la activación de linfocitos T. Naturaleza. 357 (6380): 695-697, 1992. PMID 1377362 .
- ^ Graef IA, Mermelstein PG, Stankunas K, Neilson JR, Deisseroth K, Tsien RW, Crabtree GR. Los canales de calcio tipo L y GSK-3 regulan la actividad de NF-ATc4 en las neuronas del hipocampo. Naturaleza. 401 (6754): 703-708, 1999. PMID 10537109 .
- ^ Schreiber SL, Crabtree, GR. El mecanismo de acción de ciclosporina A y FK506. Inmunología hoy. 4: 136-142, 1992. PMID 1374612 .
- ^ Kolata, G. Los científicos descifran el misterioso proceso de señalización en las células. New York Times. Junio de 1993.
- ^ Crabtree, GR, Olson, EN. Señalización NFAT: coreografía de la vida social de las células. Célula. 109: S67 - 79, 2002. PMID 11983154 .
- ^ Arron JR, Winslow MM, Polleri A, Chang CP, Wu H, Gao X, Neilson JR, Chen L, Heit JJ, Kim SK, Yamasaki N, Miyakawa T, Francke U, Graef IA, Crabtree GR. Desregulación de NFAT por aumento de la dosis de DSCR1 y DYRK1A en el cromosoma 21. Nature. 441 (7093): 595-600, 2006. PMID 16554754 .
- ^ Kuo CJ, Chung J, Fiorentino DF, Flanagan WM, Blenis J, Crabtree GR. La rapamicina inhibe selectivamente la activación de la interleucina-2 de la quinasa p70 S6. Naturaleza. 358 (6381): 70 - 73, 1992. PMID 1614535 .
- ^ Spencer, DM, sin varita, TJ, Schreiber, SL, Crabtree GR. Control de la transducción de señales con ligandos sintéticos. Ciencias. 262 (5136): 1019-1024, 1993. PMID 7694365 .
- ^ Liang FS, Ho WQ, Crabtree GR. Diseñar la vía de estrés de la planta ABA para la regulación de la proximidad inducida. Sci Signal. 4 (164): rs2, 2011. PMID 21406691 .
- ^ Hathaway NA, Bell O, Hodges C, Miller EL, Neel DS, Crabtree GR. Dinámica y memoria de la heterocromatina en células vivas. Célula. 149 (7): 1447-1460, 2012. PMID 22704655 .
- ^ Hodges C, Crabtree GR. Dinámica de los dominios de modificación de histonas inherentemente delimitados. Proc Natl Acad Sci US A. 109 (33): 13296-13301, 2012. PMID 22847427 .
- ^ Kolata G. Se utiliza una molécula de forma extraña para activar y desactivar nuevos genes. New York Times. Septiembre de 1995.
- ^ Taubes G. Conversaciones en una celda. Revista Discovery. Febrero de 1996.
- ^ Khavari PA, Peterson CL, Tamkun JW, Mendel DB, Crabtree GR. BRG1 contiene un dominio conservado de la familia SWI2 / SNF2 necesaria para el crecimiento mitótico y la transcripción normales. Naturaleza. 366 (6451): 170-174, 1993. PMID 8232556 .
- ^ Wang W, Côté J, Xue Y, Zhou S, Khavari PA, Biggar SR, Muchardt C, Kalpana GV, Goff SP, Yaniv M, Workman JL, Crabtree GR. Purificación y heterogeneidad bioquímica del complejo SWI-SNF de mamíferos. EMBO J. 15 (19): 5370-5382, 1996. PMID 8895581 .
- ^ Wu JI, Lessard J, Crabtree GR. Entender las palabras de regulación de la cromatina. Célula. 136 (2): 200-206, 2009. PMID 19167321 .
- ^ Yoo AS, Staahl BT, Chen L, Crabtree GR. Conmutación de complejos de remodelación de cromatina mediada por microARN en el desarrollo neural. Naturaleza. 460 (7261): 642-646, 2009. PMID 19561591 .
- ^ Yoo AS, Sun AX, Li L, Shcheglovitov A, Portmann T, Li Y, Lee-Messer C, Dolmetsch RE, Tsien RW, Crabtree GR. Conversión de fibroblastos humanos en neuronas mediada por microARN. Naturaleza. 476 (7359): 228-231, 2011. PMID 21753754 .
- ^ Kadoch C, Hargreaves DC, Hodges C, Elias L, Ho L, Ranish J, Crabtree GR. El análisis proteómico y bioinformático de complejos SWI / SNF de mamíferos identifica funciones importantes en la malignidad humana. Nat Genet. 45 (6): 592-601, 2013. PMID 23644491 .
- ^ Kadoch C, Crabtree GR. Interrupción reversible de los complejos mSWI / SNF (BAF) por la fusión oncogénica SS18-SSX en el sarcoma sinovial. Célula. 153 (1): 71-85, 2013. PMID 23540691 .
- ^ Dykhuizen EC, Hargreaves DC, Miller EL, Cui K, Korshunov A, Kool M, Pfister S, Cho YJ, Zhao K, Crabtree GR. Los complejos BAF facilitan la decantación del ADN por la topoisomerasa II alfa. Naturaleza. 497 (7451): 624-627, 2013. PMID 23698369 .
- ^ Crabtree, Gerald R. (1 de enero de 2013). "Nuestro frágil intelecto. Parte I" . Tendencias en Genética . 29 (1): 1-3. doi : 10.1016 / j.tig.2012.10.002 . ISSN 0168-9525 . PMID 23153596 .
- ^ Lodato, Michael A .; Rodin, Rachel E .; Bohrson, Craig L .; Coulter, Michael E .; Barton, Alison R .; Kwon, Minseok; Sherman, Maxwell A .; Vitzthum, Carl M .; Luquette, Lovelace J. (2 de febrero de 2018). "El envejecimiento y la neurodegeneración están asociados con un aumento de mutaciones en neuronas humanas individuales" . Ciencia . 359 (6375): 555–559. Código bibliográfico : 2018Sci ... 359..555L . doi : 10.1126 / science.aao4426 . ISSN 0036-8075 . PMC 5831169 . PMID 29217584 .
- ^ Lynch, Michael (1 de marzo de 2016). "Mutación y excepcionalismo humano: nuestra futura carga genética" . Genética . 202 (3): 869–875. doi : 10.1534 / genetics.115.180471 . ISSN 0016-6731 . PMC 4788123 . PMID 26953265 .
- ^ Мустафин, Р. Н .; Казанцева, А. В .; Еникеева, Р. Ф .; Малых, С. Á .; Хуснутдинова, Э. К. (18 de marzo de 2020). "Лонгитюдные генетические исследования когнитивных характеристик" . Вавиловский журнал генетики и селекции . Consultado el 29 de junio de 2020 .
enlaces externos
- Su biografía académica
- Su biografía del Instituto Médico Howard Hughes
- Sitio web de Crabtree Lab