La glicerol-3-fosfato deshidrogenasa ( GPDH ) es una enzima que cataliza la conversión redox reversible de dihidroxiacetona fosfato (también conocido como glicerona fosfato, obsoleto) en sn- glicerol 3-fosfato . [2]
Glicerol-3-fosfato deshidrogenasa (NAD + ) | ||||||||
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![]() Estructura cristalográfica de la glicerol-3-fosfato deshidrogenasa humana 1. [1] | ||||||||
Identificadores | ||||||||
CE no. | 1.1.1.8 | |||||||
No CAS. | 9075-65-4 | |||||||
Bases de datos | ||||||||
IntEnz | Vista IntEnz | |||||||
BRENDA | Entrada BRENDA | |||||||
FÁCIL | NiceZyme vista | |||||||
KEGG | Entrada KEGG | |||||||
MetaCyc | camino metabólico | |||||||
PRIAM | perfil | |||||||
Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
Ontología de genes | AmiGO / QuickGO | |||||||
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Glicerol-3-fosfato deshidrogenasa (quinona) | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
CE no. | 1.1.5.3 | |||||||
No CAS. | 9001-49-4 | |||||||
Bases de datos | ||||||||
IntEnz | Vista IntEnz | |||||||
BRENDA | Entrada BRENDA | |||||||
FÁCIL | NiceZyme vista | |||||||
KEGG | Entrada KEGG | |||||||
MetaCyc | camino metabólico | |||||||
PRIAM | perfil | |||||||
Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
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N-terminal de glicerol-3-fosfato deshidrogenasa dependiente de NAD | ||||||||
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![]() estructura cristalina de la n- (1-d-carboxiletil) -l-norvalina deshidrogenasa de Artrobacter sp. cepa 1c | ||||||||
Identificadores | ||||||||
Símbolo | NAD_Gly3P_dh_N | |||||||
Pfam | PF01210 | |||||||
Clan pfam | CL0063 | |||||||
InterPro | IPR011128 | |||||||
PROSITE | PDOC00740 | |||||||
SCOP2 | 1m66 / SCOPe / SUPFAM | |||||||
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Glicerol-3-fosfato deshidrogenasa C-terminal dependiente de NAD | ||||||||
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![]() estructura de la glicerol-3-fosfato deshidrogenasa de archaeoglobus fulgidus | ||||||||
Identificadores | ||||||||
Símbolo | NAD_Gly3P_dh_C | |||||||
Pfam | PF07479 | |||||||
Clan pfam | CL0106 | |||||||
InterPro | IPR006109 | |||||||
PROSITE | PDOC00740 | |||||||
SCOP2 | 1m66 / SCOPe / SUPFAM | |||||||
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La glicerol-3-fosfato deshidrogenasa sirve como un vínculo principal entre el metabolismo de los carbohidratos y el metabolismo de los lípidos . También es un importante contribuyente de electrones a la cadena de transporte de electrones en las mitocondrias .
Los términos más antiguos para glicerol-3-fosfato deshidrogenasa incluyen alfa glicerol-3-fosfato deshidrogenasa (alfaGPDH) y glicerolfosfato deshidrogenasa (GPDH). Sin embargo, la glicerol-3-fosfato deshidrogenasa no es lo mismo que la gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH), cuyo sustrato es un aldehído, no un alcohol .
Función metabólica
GPDH juega un papel importante en la biosíntesis de lípidos . A través de la reducción de dihidroxiacetona fosfato en glicerol 3-fosfato , la GPDH permite la rápida desfosforilación del glicerol 3-fosfato en glicerol . [3] Además, la GPDH es una de las enzimas involucradas en el mantenimiento del potencial redox a través de la membrana mitocondrial interna . [3]
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/a/a1/Schematic_overview_of_fermentative_and_oxidative_glucose_metabolism_of_Saccharomyc.png/550px-Schematic_overview_of_fermentative_and_oxidative_glucose_metabolism_of_Saccharomyc.png)
Reacción
El par de coenzimas NAD + / NADH actúa como un depósito de electrones para las reacciones redox metabólicas , transportando electrones de una reacción a otra. [5] La mayoría de estas reacciones metabólicas ocurren en las mitocondrias . Para regenerar NAD + para su uso posterior, las reservas de NADH en el citosol deben reoxidarse. Dado que la membrana interna mitocondrial es impermeable tanto al NADH como al NAD + , estos no pueden intercambiarse libremente entre el citosol y la matriz mitocondrial . [4]
Una forma de transportar este equivalente reductor a través de la membrana es a través de la lanzadera de glicerol-3-fosfato , que emplea las dos formas de GPDH:
- La GPDH citosólica, o GPD1, se localiza en la membrana externa de las mitocondrias frente al citosol y cataliza la reducción de fosfato de dihidroxiacetona en glicerol-3-fosfato .
- En conjunto, la GPDH mitocondrial, o GPD2, está incrustada en la superficie externa de la membrana mitocondrial interna , pasando por alto el citosol , y cataliza la oxidación de glicerol-3-fosfato a fosfato de dihidroxiacetona . [6]
Las reacciones catalizadas por GPDH citosólico (soluble) y mitocondrial son las siguientes:
![]() Reacciones acopladas catalizadas por las formas citosólica (GPDH-C) y mitocondrial (GPDH-M) de la glicerol 3-fosfato deshidrogenasa. [7] GPDH-C y GPDH-M usan NADH y quinol (QH) como donantes de electrones respectivamente. GPDH-M además utiliza FAD como cofactor. |
Variantes
Hay dos formas de GPDH:
Enzima | Proteína | Gene | |||||
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Número CE | Nombre | Donante / Aceptador | Nombre | Ubicación subcelular | Abreviatura | Nombre | Símbolo |
1.1.1.8 | glicerol-3-fosfato deshidrogenasa | NADH / NAD + | Glicerol-3-fosfato deshidrogenasa [NAD + ] | citoplasmático | GPDH-C | glicerol-3-fosfato deshidrogenasa 1 (soluble) | GPD1 |
1.1.5.3 | glicerol-3-fosfato deshidrogenasa | quinol / quinona | Glicerol-3-fosfato deshidrogenasa | mitocondrial | GPDH-M | glicerol-3-fosfato deshidrogenasa 2 (mitocondrial) | GPD2 |
Los siguientes genes humanos codifican proteínas con actividad enzimática GPDH:
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GPD1
La glicerol-3-fosfato deshidrogenasa citosólica (GPD1), es una enzima dependiente de NAD + [8] que reduce el fosfato de dihidroxiacetona a glicerol-3-fosfato . Simultáneamente, NADH se oxida a NAD + en la siguiente reacción:
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/b/b2/GPD1_Reaction_Mechanism.png/550px-GPD1_Reaction_Mechanism.png)
Como resultado, NAD + se regenera para una mayor actividad metabólica.
GPD1 consta de dos subunidades, [9] y reacciona con fosfato de dihidroxiacetona y NAD + a través de la siguiente interacción:
Figura 4. El supuesto sitio activo. El grupo fosfato de DHAP está rodeado por la mitad por la cadena lateral de Arg269 e interactúa con Arg269 y Gly268 directamente mediante enlaces de hidrógeno (no se muestran). Los residuos conservados Lys204, Asn205, Asp260 y Thr264 forman una red estable de enlaces de hidrógeno. La otra red de enlaces de hidrógeno incluye los residuos Lys120 y Asp260, así como una molécula de agua ordenada (con un factor B de 16,4 Å2), que enlaza hidrógeno con Gly149 y Asn151 (no se muestra). En estas dos redes electrostáticas, solo el grupo ε-NH 3 + de Lys204 es el más cercano al átomo C2 de DHAP (3,4 Å). [1]
GPD2
La glicerol-3-fosfato deshidrogenasa mitocondrial (GPD2) cataliza la oxidación irreversible de glicerol-3-fosfato a dihidroxiacetona fosfato y transfiere concomitantemente dos electrones del FAD a la cadena de transporte de electrones . GPD2 consta de 4 subunidades idénticas. [10]
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/d/da/GPD2_Reaction_Mechanism.png/550px-GPD2_Reaction_Mechanism.png)
Respuesta al estrés ambiental
- Los estudios indican que la GPDH en su mayoría no se ve afectada por los cambios de pH : ni la GPD1 ni la GPD2 se ven favorecidas bajo ciertas condiciones de pH .
- A altas concentraciones de sal (por ejemplo, NaCl ), la actividad de GPD1 aumenta sobre GPD2, ya que un aumento en la salinidad del medio conduce a una acumulación de glicerol en respuesta.
- Los cambios de temperatura no parecen favorecer ni a GPD1 ni a GPD2. [11]
Lanzadera de glicerol-3-fosfato
El citosólico junto con la glicerol-3-fosfato deshidrogenasa mitocondrial trabajan en conjunto. La oxidación del NADH citoplásmico por la forma citosólica de la enzima crea glicerol-3-fosfato a partir de dihidroxiacetona fosfato. Una vez que el glicerol-3-fosfato se ha movido a través de la membrana mitocondrial externa , puede oxidarse mediante una isoforma separada de glicerol-3-fosfato deshidrogenasa que usa quinona como oxidante y FAD como cofactor. Como resultado, hay una pérdida neta de energía, comparable a una molécula de ATP. [7]
La acción combinada de estas enzimas mantiene la relación NAD + / NADH que permite el funcionamiento continuo del metabolismo.
Papel en la enfermedad
El papel fundamental de GDPH en el mantenimiento del potencial NAD + / NADH , así como su papel en el metabolismo de los lípidos , hace de GDPH un factor en las enfermedades por desequilibrio lipídico, como la obesidad .
- La actividad mejorada de GPDH, particularmente GPD2, conduce a un aumento en la producción de glicerol . Dado que el glicerol es una subunidad principal en el metabolismo de los lípidos , su abundancia puede conducir fácilmente a un aumento en la acumulación de triglicéridos a nivel celular. Como resultado, existe una tendencia a la formación de tejido adiposo que conduce a una acumulación de grasa que favorece la obesidad . [12]
- También se ha encontrado que la GPDH juega un papel en el síndrome de Brugada . Se ha demostrado que las mutaciones en el gen que codifica GPD1 provocan defectos en la cadena de transporte de electrones . Se cree que este conflicto con los niveles de NAD + / NADH en la célula contribuye a defectos en la regulación de los canales de iones de sodio cardíacos y puede conducir a una arritmia letal durante la infancia. [13]
Objetivo farmacológico
Se cree que la isoforma mitocondrial de la deshidrogenasa G3P es inhibida por la metformina , un fármaco de primera línea para la diabetes tipo 2 . [14]
Investigacion Biologica
Se utilizó Sarcophaga barbata para estudiar la oxidación de L-3-glicerofosfato en las mitocondrias. Se encuentra que el L-3-glicerofosfato no ingresa a la matriz mitocondrial, a diferencia del piruvato. Esto ayuda a localizar la L-3-glicerofosfato-flavoproteína oxidorreductasa, que se encuentra en la membrana interna de las mitocondrias.
Estructura
La glicerol-3-fosfato deshidrogenasa consta de dos dominios proteicos . El dominio N-terminal es un dominio de unión a NAD , y el C-terminal actúa como un dominio de unión a sustrato. [15] Sin embargo, los residuos de interfase de dímeros y tetrámeros están involucrados en la unión GAPDH-ARN, ya que GAPDH puede exhibir varias actividades de pluriempleo, incluida la modulación de la unión y / o estabilidad del ARN. [dieciséis]
Ver también
- páginas de sustrato: glicerol 3-fosfato , dihidroxiacetona fosfato
- Temas relacionados: lanzadera de fosfato de glicerol , creatina quinasa , glucólisis , gluconeogénesis
Referencias
- ^ a b PDB : 1X0V ; Ou X, Ji C, Han X, Zhao X, Li X, Mao Y, Wong LL, Bartlam M, Rao Z (marzo de 2006). "Estructuras cristalinas de glicerol 3-fosfato deshidrogenasa 1 humana (GPD1)". Revista de Biología Molecular . 357 (3): 858–69. doi : 10.1016 / j.jmb.2005.12.074 . PMID 16460752 .
- ^ Ou X, Ji C, Han X, Zhao X, Li X, Mao Y, Wong LL, Bartlam M, Rao Z (marzo de 2006). "Estructuras cristalinas de glicerol 3-fosfato deshidrogenasa 1 humana (GPD1)". Revista de Biología Molecular . 357 (3): 858–69. doi : 10.1016 / j.jmb.2005.12.074 . PMID 16460752 .
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Otras lecturas
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enlaces externos
- entradas equivalentes:
- alphaGPDH en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- GPDH
- Base de datos del genoma de levadura término GO: GPDH