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Las grayanotoxinas son un grupo de neurotoxinas estrechamente relacionadas que llevan el nombre de Leucothoe grayana , una planta originaria de Japón que originalmente recibió el nombre del botánico estadounidense del siglo XIX Asa Gray . [1] La grayanotoxina I (grayanotaxano-3,5,6,10,14,16-hexol 14-acetato) también se conoce como andromedotoxina , acetlandromedol , rodotoxina y asebotoxina . [2] Grayanotoxinas son producidas por especies de rododendro y otras plantas de la familia Ericaceae . Miel hecha a partir del néctar y que por tanto contiene polen.de estas plantas también contiene grayanotoxinas y se la conoce comúnmente como miel loca . [3] El consumo de la planta o de cualquiera de sus productos secundarios, incluida la miel loca, puede provocar una rara reacción venenosa llamada intoxicación por grayanotoxina, enfermedad de la miel loca, intoxicación por miel o intoxicación por rododendro. [3] [4] Se produce y consume con mayor frecuencia en las regiones de Nepal y Turquía como droga recreativa y medicina tradicional. [5]

Origen [ editar ]

Rododendro lúteo

Grayanotoxinas son producidas por plantas de la familia Ericaceae , específicamente miembros de los géneros Rhododendron , Pieris , Agarista y Kalmia . [3] El género Rhododendron por sí solo abarca más de 750 especies que crecen en todo el mundo en partes de Europa, América del Norte, Japón, Nepal y Turquía. Pueden crecer en una variedad de altitudes que van desde el nivel del mar hasta más de tres kilómetros por encima. Si bien muchas de estas especies contienen grayanotoxinas, solo unas pocas contienen niveles significativos. Especies con altas concentraciones de grayanotoxinas como R. ponticum , R. flavum y R. luteumse encuentran más comúnmente en Nepal y las regiones de Turquía que bordean el Mar Negro . [5]

Rhododendron ponticum

Casi todas las partes de los rododendros productores de grayanotoxina contienen la molécula, incluidos el tallo, las hojas, las flores, el polen y el néctar . Las grayanotoxinas también se pueden encontrar en productos vegetales secundarios como la miel, el té de labrador , los cigarrillos y las medicinas a base de hierbas. [3]

Estructura química [ editar ]

GrayanotoxinaR 1R 2R 3
Grayanotoxina IOHCH 3C.A
Grayanotoxina IICH 2H
Grayanotoxina IIIOHCH 3H
Grayanotoxina IVCH 2C.A

Las grayanotoxinas son compuestos hidrófobos de bajo peso molecular . [6] Se caracterizan estructuralmente como diterpenos cíclicos polihidroxilados . La estructura base es un sistema de anillo 5/7/6/5 que no contiene nitrógeno . [3] Se han identificado más de 25 isoformas de grayanotoxina de especies de rododendro [5] , pero se cree que las principales isoformas tóxicas son las principales isoformas de grayanotoxina I y III. Las diferentes especies de rododendros contienen múltiples isoformas de grayanotoxina diferentes, lo que contribuye a las diferencias en la toxicidad de las plantas. [3]

Mecanismo de acción [ editar ]

Canal de sodio dependiente de voltaje con dominios del sitio del receptor del grupo II resaltados en rojo.

La toxicidad de la grayanotoxina se deriva de su capacidad para interferir con los canales de sodio dependientes de voltaje ubicados en la membrana celular de las neuronas . Los canales Na v 1. x constan de cuatro dominios homólogos (I-IV), cada uno de los cuales contiene seis segmentos alfa-helicoidales transmembrana (S1-S6). Grayanotoxina tiene una afinidad de unión (IC 50 ) de aproximadamente 10? M y se une al sitio receptor de grupo II situado en el segmento 6 de los dominios I y IV (IS6 y IVS6). [3] Otras toxinas que se unen a esta región incluyen los alcaloides veratridina , batracotoxina yaconitina . [6]

Los experimentos que utilizan membranas axonales de calamar indican que es probable que la unión al canal de sodio se produzca en la cara interna de la neurona. [7] Además, la grayanotoxina solo se une a la conformación activada de los canales de sodio. Normalmente, los canales de sodio dependientes de voltaje se activan (abren) solo cuando el potencial de la membrana celular alcanza un voltaje umbral específico. Esta conformación activada permite un influjo de iones de sodio que resulta en la despolarización celular , seguida de la activación de un potencial de acción . En el pico del potencial de acción, los canales de sodio activados por voltaje se inactivan rápidamente y solo se restablecen una vez que la célula se ha repolarizado al potencial de reposo.. Cuando la grayanotoxina está presente, la unión induce cambios conformacionales adicionales que evitan la inactivación de los canales de sodio y conducen a una despolarización prolongada. Debido a su capacidad transitoria a los canales de activar y permeabilidad aumento membrana a los iones sodio, grayanotoxin se clasifica como una reversible Na v 1. x agonista . [6]

Efectos biológicos [ editar ]

La activación prolongada de los canales de sodio y la despolarización celular provocan una sobreestimulación del sistema nervioso central . Los síntomas físicos de la intoxicación por grayanotoxina aparecen después de un período de latencia dependiente de la dosis de varios minutos a aproximadamente tres horas. Los síntomas clínicos más comunes incluyen diversos efectos cardiovasculares, náuseas y vómitos y un cambio de conciencia. Los efectos cardiovasculares pueden incluir hipotensión (presión arterial baja) y diversos trastornos del ritmo cardíaco como bradicardia sinusal (ritmo cardíaco regular lento), bradiarritmia (ritmo cardíaco irregular lento) y bloqueo auriculoventricular parcial o completo . [3] [8]

Otros síntomas de aparición temprana pueden incluir diplopía y visión borrosa, mareos, sialorrea , transpiración, debilidad y parestesia en las extremidades y alrededor de la boca. En dosis más altas, los síntomas pueden incluir pérdida de coordinación, debilidad muscular severa y progresiva, cambios electrocardiográficos del bloqueo de rama del haz y / o elevaciones del segmento ST como se observa en la amenaza miocárdica isquémica y ritmo nodal o síndrome de Wolff-Parkinson-White . [9]

El mediador principal de esta fisiopatología de la grayanotoxina es el par de pares del nervio vago (décimo par craneal). [3] El nervio vago es un componente principal del sistema nervioso parasimpático (una rama del sistema nervioso autónomo ) e inerva varios órganos, incluidos los pulmones, el estómago, los riñones y el corazón . En un estudio, la administración experimental de grayanotoxina a ratas vagotomizadas bilateralmente no logró inducir bradicardia , un síntoma común de intoxicación por grayanotoxina, lo que respalda el papel de la estimulación vagal. [10] La estimulación vagal del miocardio , específicamente, está mediada por M 2-receptores muscarínicos de acetilcolina subtipo (mAChR). [11] En casos graves de intoxicación por grayanotoxina, se puede utilizar atropina (un "antagonista de mAChR" o antagonista muscarínico no específico ) para tratar la bradicardia y otras disfunciones del ritmo cardíaco. Además de corregir los trastornos del ritmo, la administración de líquidos y vasopresores también puede ayudar a tratar la hipotensión y mitigar otros síntomas. [12]

Los pacientes expuestos a dosis bajas de grayanotoxina generalmente se recuperan en unas pocas horas. En casos más graves, los síntomas pueden persistir durante 24 horas o más y pueden requerir tratamiento médico (como se describe anteriormente). A pesar del riesgo de problemas cardíacos, la intoxicación por grayanotoxina rara vez es mortal en los seres humanos. [12]

Envenenamiento animal [ editar ]

A diferencia de los humanos, el envenenamiento por grayanotoxina puede ser letal para otros animales. [3] El néctar que contiene grayanotoxina puede matar a las abejas, aunque algunas parecen tener resistencia y pueden producir miel a partir del néctar (ver más abajo). Según un equipo de investigadores del Reino Unido e Irlanda, los abejorros obreros no sufren daños y pueden ser preferibles como polinizadores porque transfieren más polen. En consecuencia, puede ser ventajoso para las plantas producir grayanotoxina para ser polinizadas por abejorros. [13]

Intoxicación con miel loca [ editar ]

Las abejas que recolectan polen y néctar de plantas que contienen grayanotoxinas a menudo producen miel que también contiene grayanotoxinas. [3] [8] Esta llamada "miel loca" es la causa más común de intoxicación por grayanotoxina en humanos. Los productores a pequeña escala de miel loca suelen recolectar miel de un área pequeña o de una sola colmena para producir un producto final que contenga una concentración significativa de grayanotoxina. En contraste, la producción de miel a gran escala a menudo mezcla miel recolectada de diferentes lugares, diluyendo la concentración de cualquier miel contaminada. [8]

La miel loca se produce deliberadamente en algunas regiones del mundo, sobre todo en Nepal y la región del Mar Negro en Turquía . En Nepal, el pueblo Gurung utiliza este tipo de miel tanto por sus propiedades alucinógenas percibidas como por sus supuestos beneficios medicinales. [14] En Turquía, la miel loca conocida como deli bal también se usa como droga recreativa y medicina tradicional. Se elabora con mayor frecuencia a partir del néctar de Rhododendron luteum y Rhododendron ponticum en la región del Cáucaso . [15]En el siglo XVIII, esta miel se exportaba a Europa para agregarla a las bebidas alcohólicas y darles una potencia extra. En los tiempos modernos, se consume localmente y se exporta a América del Norte, Europa y Asia. [8] [16] [17]

Además de varias especies de rododendro , la miel loca también se puede hacer a partir de varias otras plantas que contienen grayanotoxina. La miel producida a partir del néctar de Andromeda polifolia contiene niveles lo suficientemente altos de grayanotoxina como para causar parálisis de todo el cuerpo y dificultades respiratorias potencialmente fatales debido a la parálisis del diafragma . [8] [18] La miel obtenida de la espátula y especies afines como el laurel de oveja también puede causar enfermedades. [8] La miel de Lestrimelitta limao también produce este efecto paralizante que se observa en la miel de A. polifolia.y también es tóxico para los humanos. [19]

Uso medicinal [ editar ]

Aunque la miel loca se usa en la medicina tradicional en Turquía, [3] la mayoría de los casos de intoxicación por grayanotoxina ocurren en hombres de mediana edad que usan la miel para percibir una mejora sexual. [20]

Uso histórico [ editar ]

Los efectos embriagadores de la miel loca se conocen desde hace miles de años. No es sorprendente que haya habido muchos episodios famosos de embriaguez humana causados ​​por su consumo. Jenofonte , Aristóteles , Estrabón , Plinio el Viejo [16] [21] y Columela documentan los resultados de comer esta miel "enloquecedora", que se cree que proviene del polen y néctar de Rhododendron luteum y Rhododendron ponticum . [22] De acuerdo con de Jenofonte Anábasis, un ejército griego invasor fue envenenado accidentalmente al cosechar y comer la miel local de Asia Menor, pero todos se recuperaron rápidamente con solo algunas muertes. [23] Habiendo oído hablar de este incidente y dándose cuenta de que los invasores extranjeros ignorarían los peligros de la miel local, el rey Mitrídates usó la miel como un veneno deliberado cuando el ejército de Pompeyo atacó a los Heptakometes en Asia Menor en el 69 a. C. [24] Los soldados romanos se volvieron delirantes y con náuseas después de ser engañados para que comieran la miel tóxica, momento en el que el ejército de Mitrídates atacó. [25] [26] [27]

Referencias [ editar ]

  1. ^ Senning A (2007). Diccionario de quimioetimología de Elsevier . Amsterdam: Elsevier. pag. 170. ISBN 978-0-444-52239-9.
  2. ^ El índice de Merck (10ª ed.). Rahway, Nueva Jersey: Merck. 1983. págs.  652–653 .
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