La integrasa retroviral ( IN ) es una enzima producida por un retrovirus (como el VIH ) que integra ( forma enlaces covalentes entre ellos) su información genética en la de la célula huésped que infecta. [1] Los IN retrovirales no deben confundirse con las integrasa de fagos ( recombinasas ), como la integrasa de fagos λ , como se describe en la recombinación específica de sitio .
Dominio de unión de zinc integrasa | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
Símbolo | Integrase_Zn | |||||||
Pfam | PF02022 | |||||||
InterPro | IPR003308 | |||||||
SCOP2 | 1wjb / SCOPe / SUPFAM | |||||||
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Dominio central de integrasa | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
Símbolo | rve | |||||||
Pfam | PF00665 | |||||||
Clan pfam | CL0219 | |||||||
InterPro | IPR001584 | |||||||
SCOP2 | 2itg / SCOPe / SUPFAM | |||||||
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Dominio de unión al ADN de la integrasa | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
Símbolo | IN_DBD_C | |||||||
Pfam | PF00552 | |||||||
InterPro | IPR001037 | |||||||
SCOP2 | 1ihw / SCOPe / SUPFAM | |||||||
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El complejo macromolecular de una macromolécula IN unida a los extremos de los extremos del ADN viral se ha denominado intasoma ; IN es un componente clave en este y el complejo de preintegración retroviral . [ aclaración necesaria ] [2]
Estructura
Todas las proteínas IN retrovirales contienen tres dominios canónicos, conectados por enlazadores flexibles: [3] [se necesita fuente no primaria ]
- un dominio de unión a zinc N-terminal HH-CC (un haz de tres hélices estabilizado por la coordinación de un catión Zn (II))
- un dominio de núcleo catalítico (pliegue de RNaseH)
- un dominio de unión a ADN C-terminal ( pliegue SH3 ).
Se han informado las estructuras cristalinas y de RMN de los dominios individuales y las construcciones de 2 dominios de las integrasas del VIH-1, VIH-2, VIS y el virus del sarcoma de Rous (RSV), y las primeras estructuras se determinaron en 1994. [ cita requerida ] Bioquímica Los datos y los datos estructurales sugieren que la IN retroviral funciona como un tetrámero (dímero de dímeros), siendo los tres dominios importantes para la multimerización y la unión al ADN viral. [ cita requerida ] Además, se ha demostrado que varias proteínas celulares del huésped interactúan con IN para facilitar el proceso de integración: p. ej., el factor huésped, la proteína LEDGF asociada a la cromatina humana , se une estrechamente al VIH IN y dirige el complejo de preintegración del VIH hacia genes altamente expresados para la integración. [ cita requerida ]
El virus espumoso humano (HFV), un agente inofensivo para los humanos, tiene una integrasa similar a la IN del VIH y, por lo tanto, es un modelo de la función del IN del VIH; Se ha determinado una estructura cristalina de 2010 de la integrasa de HFV ensamblada en los extremos del ADN viral. [4] [se necesita fuente no primaria ] [5] [6]
Función y mecanismo
La integración se produce después de la producción del ADN viral lineal de doble hebra por la transcriptasa inversa de la ADN polimerasa dependiente de ADN viral / ARN . [ cita requerida ]
La función principal de IN es insertar el ADN viral en el ADN cromosómico del huésped, un paso que es esencial para la replicación del VIH . La integración es un "punto sin retorno" para la célula, que se convierte en portadora permanente del genoma viral (provirus). La integración es en parte responsable de la persistencia de las infecciones retrovirales. [ cita requerida ] Después de la integración, la expresión génica viral y la producción de partículas pueden tener lugar de inmediato o en algún momento en el futuro, cuyo tiempo depende de la actividad del locus cromosómico que alberga el provirus. [ cita requerida ]
Frente al mecanismo, los IN retrovirales conocidos catalizan dos reacciones: [ cita requerida ]
- Procesamiento 3 ', en el que se eliminan dos o tres nucleótidos de uno o ambos extremos 3' del ADN viral para exponer un dinucleótido CA invariante en ambos extremos 3 'del ADN viral.
- la reacción de transferencia de cadena, en la que los extremos 3 'procesados del ADN viral se ligan covalentemente al ADN cromosómico del huésped.
Ambas reacciones se catalizan en el mismo sitio activo e implican una transesterificación que no implica un intermedio covalente de proteína-ADN (a diferencia de las reacciones catalizadas por recombinasa Ser / Tyr) . [ Cita requerida ]
En VIH
VIH integrasa es un 32 kDa proteína producida a partir de la porción C-terminal del producto del gen Pol, y es un objetivo atractivo para nuevos fármacos anti-VIH. [ cita requerida ]
En noviembre de 2005, los datos de un estudio de fase 2 de un inhibidor de la integrasa del VIH en investigación , MK-0518 , demostraron que el compuesto tiene una potente actividad antiviral. [7] [8] El 12 de octubre de 2007, la Administración de Alimentos y Medicamentos (EE. UU.) Aprobó el inhibidor de la integrasa Raltegravir (MK-0518, nombre comercial Isentress). [9] El segundo inhibidor de la integrasa, elvitegravir , fue aprobado en los EE. UU. En agosto de 2012. [10]
Ver también
- Tecnología de recombinasa específica del sitio
Referencias
- ^ Beck, BJ; Freudenreich, Oliver; Worth, Jonathan L. (1 de enero de 2010), Stern, Theodore A .; Fricchione, Gregory L .; Cassem, Ned H .; Jellinek, Michael S. (eds.), "26 - Pacientes con infección por el virus de inmunodeficiencia humana y síndrome de inmunodeficiencia adquirida" , Manual de psiquiatría hospitalaria general del Hospital General de Massachusetts (sexta edición) , Saint Louis: WB Saunders, págs. 353–370, doi : 10.1016 / b978-1-4377-1927-7.00026-1 , ISBN 978-1-4377-1927-7, consultado el 6 de abril de 2021
- ^ Masuda T (1 de enero de 2011). "Funciones no enzimáticas de la integrasa retroviral: el próximo objetivo para el desarrollo de nuevos fármacos anti-VIH" . Fronteras en microbiología . 2 : 210. doi : 10.3389 / fmicb.2011.00210 . PMC 3192317 . PMID 22016749 .
- ^ Lodi PJ, Ernst JA, Kuszewski J, Hickman AB, Engelman A, Craigie R, et al. (Agosto de 1995). "Estructura de la solución del dominio de unión al ADN de la integrasa del VIH-1". Bioquímica . 34 (31): 9826–33. doi : 10.1021 / bi00031a002 . PMID 7632683 .
- ^ Hare S, Gupta SS, Valkov E, Engelman A, Cherepanov P (marzo de 2010). "Ensamblaje retroviral del intasoma e inhibición de la transferencia de hebras de ADN" . Naturaleza . 464 (7286): 232–6. Código Bibliográfico : 2010Natur.464..232H . doi : 10.1038 / nature08784 . PMC 2837123 . PMID 20118915 .
- ^ Consulte el enlace PDB-101 al final del artículo para ver el montaje general.
- ^ "Los científicos dicen romper el rompecabezas del VIH / SIDA para las drogas" . Reuters . 31 de enero de 2010.
- ^ Morales-Ramirez JO, Teppler H, Kovacs C, et al. Efecto antirretroviral de MK-0518, un nuevo inhibidor de la integrasa del VIH-1, en pacientes infectados por VIH-1 sin tratamiento previo. Programa y resúmenes de la X Conferencia Europea sobre el SIDA; 17-20 de noviembre de 2005; Dublín, Irlanda. Resumen LBPS1 / 6. Resumen en línea: http://clinicaloptions.com/HIV/Conference%20Coverage/Dublin%202005/Capsules/LBPS1-6.aspx Archivado 2006-10-29 en Wayback Machine
- ^ Savarino A (diciembre de 2006). "Un bosquejo histórico del descubrimiento y desarrollo de los inhibidores de la integrasa del VIH-1". Opinión de expertos sobre fármacos en investigación . 15 (12): 1507–22. doi : 10.1517 / 13543784.15.12.1507 . PMID 17107277 .
- ^ "La FDA aprueba un medicamento que combate el VIH de una nueva forma: CNN.com" . CNN . 12 de octubre de 2007 . Consultado el 5 de mayo de 2010 .
- ^ Sax PE, DeJesus E, Mills A, Zolopa A, Cohen C, Wohl D, et al. (Junio 2012). "Elvitegravir, cobicistat, emtricitabina y tenofovir co-formulados versus efavirenz, emtricitabina y tenofovir co-formulados para el tratamiento inicial de la infección por VIH-1: un ensayo aleatorizado, doble ciego, fase 3, análisis de resultados después de 48 semanas". Lancet . 379 (9835): 2439–2448. doi : 10.1016 / S0140-6736 (12) 60917-9 . PMID 22748591 .
enlaces externos
- PDB-101 Molécula del mes: 135 VIH Integrasa
- Integrases en los encabezados de materias médicas de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. (MeSH)