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Varios enfoques para el desarrollo de vacunas contra el VIH

Una vacuna contra el VIH podría ser una vacuna preventiva o una vacuna terapéutica, lo que significa que protegerá a las personas de la infección por el VIH o tratará a las personas infectadas por el VIH. Y podría inducir una respuesta inmune contra el VIH (enfoque de vacunación activa) o consistir en anticuerpos preformados contra el VIH (enfoque de vacunación pasiva). [1]

Actualmente no existe una vacuna contra el VIH con licencia en el mercado, pero varios proyectos de investigación están tratando de encontrar una vacuna eficaz. La evidencia observada en humanos muestra que una vacuna puede ser posible: algunas, pero ciertamente no todas, las personas infectadas por el VIH producen de forma natural anticuerpos ampliamente neutralizantes que mantienen el virus suprimido, y estas personas permanecen asintomáticas durante décadas . Se han clonado en el laboratorio potenciales anticuerpos ampliamente neutralizantes (anticuerpos monoclonales) y se están probando en ensayos clínicos de vacunación pasiva .

Muchos ensayos no han demostrado eficacia, pero se ha demostrado que un régimen de vacuna contra el VIH, RV 144 , previene el VIH en algunas personas en Tailandia.

La urgencia de la búsqueda de una vacuna contra el VIH se debe al número de muertes relacionadas con el sida de más de 35 millones de personas desde 1981. [2] En 2002, el sida se convirtió en la principal causa de muerte por un agente infeccioso en África . [3]

Existen tratamientos médicos alternativos a una vacuna. Para el tratamiento de las personas infectadas por el VIH, se ha demostrado que la medicación de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) proporciona muchos beneficios a las personas infectadas por el VIH, que incluyen una mejor salud, una mayor esperanza de vida, control de la viremia y prevención de la transmisión a bebés y parejas. HAART debe tomarse de por vida sin interrupciones para que sea eficaz y no puede curar el VIH. Las opciones para la prevención de la infección por VIH en personas no infectadas por el VIH incluyen relaciones sexuales más seguras (por ejemplo, uso de condones), estrategias antirretrovirales (profilaxis previa a la exposición [4] y profilaxis posterior a la exposición) y la circuncisión médica masculina. [5]La vacunación ha demostrado ser una poderosa herramienta de salud pública para vencer otras enfermedades y, en general, se considera que una vacuna contra el VIH es la forma más probable, y quizás la única, de detener la pandemia del VIH. Sin embargo, el VIH sigue siendo un objetivo desafiante para una vacuna.

Dificultades en el desarrollo [ editar ]

En 1984, después de la confirmación del agente etiológico del SIDA por científicos de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. Y del Instituto Pasteur , la Secretaria de Salud y Servicios Humanos de los EE. UU. Margaret Heckler declaró que una vacuna estaría disponible dentro de dos años. [6] Sin embargo, el enfoque de vacunación clásico que tiene éxito en el control de otras enfermedades virales - preparar la inmunidad adaptativa para reconocer las proteínas de la envoltura viral - no funcionó contra el VIH. Muchos factores hacen que el desarrollo de una vacuna contra el VIH sea diferente de otras vacunas clásicas: [7]

  • Las vacunas clásicas imitan la inmunidad natural contra la reinfección como se observa en los individuos recuperados de la infección; casi no hay pacientes con SIDA recuperados. [ cita requerida ]
  • La mayoría de las vacunas protegen contra enfermedades, no contra infecciones; La infección por VIH puede permanecer latente durante largos períodos antes de causar el SIDA.
  • Las vacunas más eficaces son organismos vivos atenuados o completamente muertos; el VIH-1 muerto no conserva la antigenicidad y el uso de una vacuna de retrovirus vivo plantea problemas de seguridad.

Estructura del VIH [ editar ]

Ciclo de estructura del VIH zh

Los epítopos de la envoltura viral son más variables que los de muchos otros virus. Además, los epítopos funcionalmente importantes de la proteína gp120 están enmascarados por la glicosilación , la trimerización y los cambios conformacionales inducidos por el receptor, lo que dificulta el bloqueo con anticuerpos neutralizantes.

La ineficacia de las vacunas desarrolladas anteriormente se debe principalmente a dos factores relacionados:

  • Primero, el VIH es muy mutable. Debido a la capacidad del virus para responder rápidamente a las presiones selectivas impuestas por el sistema inmunológico, la población de virus en un individuo infectado típicamente evoluciona para que pueda evadir los dos brazos principales del sistema inmunológico adaptativo; inmunidad humoral ( mediada por anticuerpos ) y celular (mediada por células T ).
  • En segundo lugar, los aislados de VIH son en sí mismos muy variables. El VIH se puede clasificar en múltiples subtipos con un alto grado de divergencia genética. Por lo tanto, las respuestas inmunitarias generadas por cualquier vacuna deben ser lo suficientemente amplias para tener en cuenta esta variabilidad. Es poco probable que cualquier vacuna que carece de esta amplitud sea eficaz.

Las dificultades para estimular una respuesta de anticuerpos fiable ha llevado a los intentos de desarrollar una vacuna que estimule una respuesta de los linfocitos T citotóxicos . [8] [9]

Otra respuesta al desafío ha sido crear un único péptido que contenga los componentes menos variables de todas las cepas de VIH conocidas. [10]

Modelo animal [ editar ]

2006-12-09 Chipancés D Bruyere

El modelo animal típico para la investigación de vacunas es el mono, a menudo el macaco . Los monos pueden infectarse con SIV o el SHIV quimérico con fines de investigación. Sin embargo, la ruta bien probada de intentar inducir anticuerpos neutralizantes mediante la vacunación se ha estancado debido a la gran dificultad para estimular los anticuerpos que neutralizan los aislados primarios de VIH heterólogos. [11] Algunas vacunas basadas en la envoltura del virus han protegido a los chimpancés o macacos del desafío del virus homólogo, [12] pero en los ensayos clínicos, los seres humanos que fueron inmunizados con construcciones similares se infectaron después de una exposición posterior al VIH-1. [13]

Existen algunas diferencias entre el VIS y el VIH que pueden presentar desafíos en el uso de un modelo animal. El modelo animal puede ser extremadamente útil pero a veces controvertido. [14]

Existe un nuevo modelo animal que se parece mucho al del VIH en humanos. La activación inmunitaria generalizada como resultado directo de la muerte de las células T CD4 + activadas, realizada en ratones, permite nuevas formas de evaluar el comportamiento del VIH. [15] [16]

La investigación sobre VIS financiada por el NIAID ha demostrado que desafiar a los monos con una vacuna contra el VIS basada en citomegalovirus (CMV) da como resultado la contención del virus. Por lo general, la replicación y diseminación del virus ocurre pocos días después de la infección, mientras que la activación y el reclutamiento de células T inducidas por la vacuna en los sitios de replicación viral toman semanas. Los investigadores plantearon la hipótesis de que las vacunas diseñadas para mantener las células T de memoria efectoras activadas podrían afectar la replicación viral en su etapa más temprana. [ cita requerida ]

Ensayos clínicos [ editar ]

Varias vacunas candidatas se encuentran en distintas fases de ensayos clínicos .

Fase I [ editar ]

La mayoría de los enfoques iniciales se han centrado en la proteína de la envoltura del VIH . Se han evaluado al menos trece candidatos de envoltura de gp120 y gp160 diferentes , en los EE. UU. Predominantemente a través del Grupo de Evaluación de Vacunas contra el SIDA. La mayoría de las investigaciones se centraron en gp120 en lugar de gp41 / gp160, ya que esta última es generalmente más difícil de producir y no ofrecía inicialmente ninguna ventaja clara sobre las formas de gp120. En general, han sido seguros e inmunogénicos en diversas poblaciones, han inducido anticuerpos neutralizantes en casi el 100% de los receptores, pero rara vez han inducido linfocitos T citotóxicos CD8 +(CTL). Las preparaciones de envoltura derivadas de mamíferos han sido mejores inductores de anticuerpos neutralizantes que los candidatos producidos en levaduras y bacterias. Aunque el proceso de vacunación involucró muchas inyecciones repetidas de " refuerzo ", fue un desafío inducir y mantener los altos títulos de anticuerpos anti-gp120 necesarios para tener alguna esperanza de neutralizar una exposición al VIH. [ cita requerida ]

La disponibilidad de varios vectores de viruela del canario recombinantes ha proporcionado resultados interesantes que pueden resultar generalizables a otros vectores virales . El aumento de la complejidad de los vectores de la viruela del canario al incluir más genes / epítopos ha aumentado el porcentaje de voluntarios que tienen CTL detectables en mayor medida que el aumento de la dosis del vector viral. Los CTL de voluntarios pudieron matar células mononucleares de sangre periféricainfectados con cepas primarias de VIH, lo que sugiere que los CTL inducidos podrían tener un significado biológico. Además, las células de al menos algunos voluntarios pudieron matar las células infectadas con el VIH de otros clados, aunque el patrón de reconocimiento no fue uniforme entre los voluntarios. El vector de la viruela del canario es la primera vacuna candidata contra el VIH que ha inducido respuestas CTL funcionales entre clados. El primer ensayo de fase I de la vacuna candidata en África se inició a principios de 1999 con voluntarios de Uganda. El estudio determinó hasta qué punto los voluntarios ugandeses tienen CTL que son activos contra los subtipos de VIH prevalentes en Uganda, A y D. En 2015, un ensayo de fase I llamado HVTN 100, presidido por dos investigadores sudafricanos, probó la combinación de un vector de la viruela del canario ALVAC y una proteína gp120 adaptada para el subtipo C del VIH común en África subsahariana,con el adyuvante MF59. Aquellos que recibieron el régimen de vacuna produjeron fuertes respuestas inmunes al principio y el régimen fue seguro.[17]

Otras estrategias que han progresado a ensayos de fase I en personas no infectadas incluyen péptidos, lipopéptidos , ADN , un vector de Salmonella atenuado , p24, etc. Específicamente, se buscan vacunas candidatas que induzcan uno o más de los siguientes:

  • anticuerpos neutralizantes activos contra una amplia gama de aislados primarios de VIH;
  • respuestas de células T citotóxicas en una gran mayoría de receptores;
  • fuertes respuestas inmunitarias de las mucosas . [18]

En 2011, los investigadores del Centro Nacional de Biotecnología de Madrid dieron a conocer los datos del ensayo clínico de fase I de su nueva vacuna, MVA-B . La vacuna indujo una respuesta inmunológica en el 92% de los sujetos sanos. [19]

En 2016, se publicaron los resultados del primer ensayo clínico en humanos de fase I de una vacuna de VIH-1 completa muerta , SAV001 . El VIH utilizado en la vacuna se amortiguó química y físicamente mediante radiación. El ensayo, realizado en Canadá en 2012, demostró un buen perfil de seguridad y provocó anticuerpos contra el VIH-1. [20] De acuerdo con el Dr. Chil-Yong Kang de la Universidad Western 's Schulich School de Medicina y Odontología en Canadá, el programador de esta vacuna, los anticuerpos contra gp120 y p24 aumentó a 8 veces y 64 veces, respectivamente, después de la vacunación. [21]

Fase II [ editar ]

Vacunas preventivas contra el VIH

  • Se ha probado una vacuna recombinante contra el VIH Adenovirus-5 (llamada V520) en dos estudios de fase 2b, Phambili y STEP. El 13 de diciembre de 2004, comenzaron a reclutar para el estudio STEP , un ensayo clínico de fase II de 3.000 participantes de una nueva vacuna contra el VIH, en sitios de América del Norte, América del Sur, el Caribe y Australia. [22] El ensayo fue cofinanciado por el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID), que es una división de los Institutos Nacionales de Salud (NIH), y la compañía farmacéutica Merck & Co.Merck desarrolló V520 para estimular la inmunidad celular específica del VIH, lo que impulsa al cuerpo a producir células T que destruyen las células infectadas por el VIH. En ensayos anteriores más pequeños, se encontró que esta vacuna era segura debido a la falta de efectos adversos en los participantes. La vacuna mostró respuestas inmunitarias celulares inducidas contra el VIH en más de la mitad de los voluntarios. [2] V520 contiene un adenovirus debilitado que sirve como portador de tres genes del VIH subtipo B ( gag, pol y nef ). El subtipo B es el subtipo de VIH más prevalente en las regiones de los sitios de estudio. Los adenovirus se encuentran entre las principales causas de enfermedades del tracto respiratorio superior, como el resfriado común.. Debido a que la vacuna contiene solo tres genes del VIH alojados en un adenovirus debilitado, los participantes del estudio no pueden infectarse con el VIH ni contraer una infección respiratoria por la vacuna. En septiembre de 2007 se anunció que el ensayo de V520 se interrumpiría después de que se determinara que la vacunación con V520 parecía estar asociada con un mayor riesgo de infección por VIH en algunos receptores. [23] El problema más importante al que se enfrenta el adenovirus recombinante que se utilizó es la alta prevalencia de los anticuerpos específicos de adenovirus como resultado de la exposición previa al adenovirus. Vectores de adenovirus y muchos otros vectores viralesutilizado actualmente en las vacunas contra el VIH inducirá una respuesta inmune de memoria rápida contra el vector. Esto da como resultado un impedimento para el desarrollo de una respuesta de las células T contra el antígeno insertado (antígenos del VIH) [24]. Los resultados del ensayo motivaron el reexamen de las estrategias de desarrollo de vacunas. [25]
  • HVTN 505 , un estudio de Fase IIb, se lanzó en 2009 pero se detuvo en 2013 debido a que cumplía con los requisitos de inutilidad. Aunque no se vacunó a más participantes, el estudio aún está en seguimiento.
  • En mayo de 2016, Lawrence Corey y Myron Cohen de HIV Vaccine Trials Network (HVTN) y HIV Prevention Trials Network (HPTN) se asociaron respectivamente para lanzar el ensayo global Antibody Mediated Prevention (AMP) (HVTN 703 y HVTN 704), la primera fase Ensayo IIb de un anticuerpo monoclonal para la prevención del VIH. Los anticuerpos monoclonales (mAb) son una estrategia de vacunación pasiva. HVTN 703 y HVTN 704 prueban VRC01, un mAb que se dirige al sitio de unión de CD4. [26]
  • En 2017, Janssen y la HVTN lanzaron el ensayo de fase IIb llamado HVTN 705 / Imbokodo, probando la vacuna de vector mosaico Ad26.Mos4.HIV y las vacunas Clade C gp140 con adyuvante de fosfato de aluminio, que están diseñadas para prevenir la infección de todos los subtipos de VIH alrededor de la región. mundo. [27]

Vacunas terapéuticas contra el VIH

Biosantech desarrolló una vacuna terapéutica llamada Tat Oyi, que se dirige a la proteína tat del VIH. Se probó en Francia en un ensayo doble ciego de fase I / II con 48 pacientes VIH positivos que habían alcanzado la supresión viral con la terapia antirretroviral altamente activa y luego suspendieron los antirretrovirales después de recibir la vacuna intradérmica Tat Oyi. [28]

Fase III [ editar ]

Vacunas preventivas contra el VIH

No ha habido vacunas preventivas pasivas contra el VIH para alcanzar la Fase III todavía, pero algunos candidatos a vacunas preventivas activas contra el VIH han entrado en la Fase III.

  • En febrero de 2003, VaxGen anunció que su vacuna AIDSVAX B / E fue un fracaso en América del Norte ya que no hubo una reducción estadísticamente significativa de la infección por VIH en la población del estudio.
  • AIDSVAX B / E fue un componente, junto con ALVAC, del ensayo de la vacuna RV 144 en Tailandia que mostró una eficacia parcial en la prevención del VIH. Las vacunas AIDSVAX B / E y ALVAC se dirigieron a la parte gp120 de la envoltura del VIH. El estudio involucró a 16,395 participantes que no tenían infección por el VIH, de los cuales 8197 recibieron un tratamiento que consistía en dos vacunas experimentales dirigidas al VIH de los tipos B y Eque son frecuentes en Tailandia, mientras que 8198 recibieron un placebo. A los participantes se les hizo la prueba del VIH cada seis meses durante tres años. Después de tres años, las tasas de infección por VIH del grupo de la vacuna se redujeron en aproximadamente un 30% en comparación con las del grupo de placebo. Sin embargo, después de tener en cuenta a las siete personas que ya tenían el VIH antes de vacunarse (dos en el grupo de placebo, cinco en el grupo de vacuna), la diferencia fue del 26%. [29] Se descubrió que los participantes que recibieron vacunas en el ensayo RV 144 que produjeron anticuerpos IgG contra el bucle V2 de la envoltura externa del VIH tenían un 43% menos de probabilidades de infectarse que los que no lo hicieron, mientras que la IgALa producción se asoció con un 54% más de riesgo de infección que aquellos que no produjeron los anticuerpos (pero no peor que el placebo). Los virus recolectados de participantes vacunados tenían mutaciones en la región V2. Las pruebas de una vacuna para el VIS en monos encontraron una mayor resistencia al VIS en animales que producen anticuerpos contra esta región. Por lo tanto, se espera que la investigación adicional se centre en la creación de vacunas diseñadas para provocar una reacción de IgG contra el bucle V2. [30]
  • En 2020, el ensayo de fase IIb-III HVTN 702 / "Uhambo" encontró que las vacunas ALVAC / gp120 / MF59 eran seguras y no causaban daño, pero no tenían eficacia en la prevención del VIH en Sudáfrica . Las vacunas con el régimen de vacuna Uhambo comenzaron a fines de 2016 y se interrumpieron a principios de 2020. [31]
  • En 2020, el régimen de vacuna Ad26.Mos4.HIV más clado C gp140 con adyuvante entró en un ensayo de fase III llamado HVTN 706 / "Mosaico". El régimen es una combinación de una vacuna de vector de adenovirus diseñada contra múltiples cepas globales de VIH y una vacuna de proteína. [32]

Vacunas terapéuticas contra el VIH

Ningún candidato a vacuna terapéutica contra el VIH ha alcanzado la fase 3 de las pruebas todavía.

Economía [ editar ]

Un informe de julio de 2012 del Grupo de Trabajo de Seguimiento de Recursos de Vacunas y Microbicidas contra el VIH estima que se invirtieron $ 845 millones en la investigación de vacunas contra el VIH en 2011. [33]

Los problemas económicos con el desarrollo de una vacuna contra el SIDA incluyen la necesidad de un compromiso de compra anticipado (o compromisos de mercado anticipados ) porque después de que se ha desarrollado una vacuna contra el SIDA, los gobiernos y las ONG pueden reducir el precio al costo marginal . [34]

Clasificación de posibles vacunas [ editar ]

En teoría, cualquier posible vacuna contra el VIH debe inhibir o detener el ciclo de replicación del virión del VIH. [35] Los objetivos de una vacuna podrían ser las siguientes etapas del ciclo del virión del VIH:

  • Etapa I. Estado libre
  • Estadio II. Adjunto archivo
  • Estadio III. Penetración
  • Estadio IV. Destapando
  • Etapa V. Replicación
  • Estadio VI. Montaje
  • Estadio VII. Liberar

Por lo tanto, la siguiente lista comprende los posibles enfoques actuales para una vacuna contra el VIH:

Filtrado de viriones de la sangre (Etapa I) [ editar ]

  • Enfoques biológicos, químicos y / o físicos para eliminar los viriones del VIH de la sangre.

Enfoques para atrapar el virión (Etapa I-III, VI, VII) [ editar ]

  • Fagocitosis de los viriones del VIH.
  • Captura de base química u orgánica (creación de cualquier piel o membrana adicional alrededor del virión) de los viriones del VIH
  • Uniones químicas u orgánicas al virión.

Enfoques para destruir o dañar el virión o sus partes (Etapa I-VII) [ editar ]

Aquí, "daño" significa inhibir o detener la capacidad del virión para procesar cualquiera de las Fase II-VII . Aquí están las diferentes clasificaciones de métodos:

  • Por naturaleza del método:
    • Métodos físicos ( Etapa I-VII )
    • Métodos químicos y biológicos ( Etapa I-VII )
  • Dañando el objetivo de la estructura del virión del VIH : [36] [37]
    • Daño a la glicoproteína de acoplamiento gp120 [38] ( Estadio I-III, VI, VII )
    • Daño a la glicoproteína transmembrana gp41 [39] ( Etapa I-III, VI, VII )
    • Dañar la matriz del virión ( Etapa I-III, VI, VII )
    • Dañar la cápside del virión (estadios I-III, VI, VII )
    • Daño a la transcriptasa inversa ( estadio I-VII )
    • Dañar el ARN ( estadio I-VII )

Bloqueo de la replicación (etapa V) [ editar ]

  • Inserción en la sangre de compuestos químicos u orgánicos que se unen a la gp120 . Hipotéticamente, pueden ser partes de las membranas de las células CD4 con receptores. También se puede utilizar cualquier alternativa química y orgánica (con la capacidad de unirse a la gp120 ) de estos receptores.
  • Inserción en la sangre de compuestos químicos u orgánicos que se unen a los receptores de las células CD4.

Enfoques biológicos, químicos o físicos para inhibir el proceso de fases [ editar ]

  • Enfoque biológico, químico o físico para inhibir la adhesión, penetración, desencadenamiento, integración, replicación, ensamblaje y / o liberación.

Inhibición de la funcionalidad de las células infectadas (Etapa VI-VII) [ editar ]

Inhibir las funciones vitales de las células infectadas:

  • Inhibir el metabolismo de las células infectadas.
  • Inhibir el intercambio de energía de las células infectadas.

Trabajo futuro [ editar ]

Ha habido informes de que los pacientes con VIH coinfectados con el virus GB C (GBV-C), también llamado virus de la hepatitis G, pueden sobrevivir más tiempo que aquellos sin GBV-C, pero los pacientes pueden ser diferentes en otros aspectos. El GBV-C es potencialmente útil en el desarrollo futuro de una vacuna contra el VIH. [40]

Las vacunas vivas atenuadas son muy eficaces contra la poliomielitis, el rotavirus y el sarampión, pero no se han probado contra el VIH en seres humanos. La reversión al virus vivo ha sido un problema de seguridad teórico que hasta la fecha ha impedido el desarrollo clínico de una vacuna contra el VIH-1 vivo atenuado. Los científicos están investigando estrategias novedosas para desarrollar una vacuna contra el VIH-1 vivo atenuado no virulento. Por ejemplo, se ha creado una forma genéticamente modificada del VIH en la que los codones del virus (una secuencia de tres nucleótidos que forman el código genético) se manipulan para depender de un aminoácido no natural para la traducción adecuada de proteínas, lo que le permite replicarse. Debido a que este aminoácido es extraño al cuerpo humano, el virus no se puede reproducir. [41]

Ver también [ editar ]

  • Cabotegravir
  • Vacuna para el COVID-19
  • Red de ensayos de vacunas contra el VIH
  • Día Mundial de la Vacuna contra el SIDA

Referencias [ editar ]

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Enlaces externos [ editar ]

  • Centro de investigación de vacunas (VRC) : información sobre estudios de investigación de vacunas preventivas contra el VIH
  • Sitio de la vacuna NIAID contra el VIH ( DAIDS )
  • Alianza Global para Vacunas e Inmunización (GAVI)
  • Iniciativa Internacional de Vacunas contra el SIDA (IAVI)
  • Coalición de Defensa de la Vacuna contra el SIDA (AVAC)
  • Programa de Investigación del VIH Militar de EE. UU. (MHRP)
  • Investigación de la primera vacuna candidata
  • Sea la generación: información sobre la investigación clínica de la vacuna contra el VIH en 20 ciudades estadounidenses
  • AIDS.gov - El recurso nacional federal sobre el VIH / SIDA de EE. UU.
  • HIVtest.org - Encuentre un sitio de pruebas de VIH cerca de usted
  • Posible vacuna contra el VIH utilizando vectores adenoviridae
  • Poco a poco, los científicos ganan terreno en el sida - The New York Times, 8 de marzo de 2019
  • [1]
  • Inmunidad genética, Inc.