Comandado a lo largo de toda su carrera por el teniente RD Whiteway-Wilkinson, el submarino estaba adjunto a la décima flotilla de submarinos con base en Malta . El 15 de julio de 1941, el submarino hundió el barco a motor de 5.300 toneladas Barbarigo al sur de Punta Sciaccazza, Pantelleria , parte de un pequeño convoy italiano.
El submarino partió en su patrulla final el 6 de agosto de 1941 desde Malta para patrullar frente a Sicilia para interceptar un convoy italiano que se dirigía hacia Libia . Su barco hermano P32 , que estaba atacando el mismo convoy junto con el HMS Unique , informó haber escuchado un ataque de carga de profundidad prolongado el 18 de agosto y posteriormente intentó sin éxito contactar al P33 . P32 se hundió más tarde ese día. El P33 se retrasó el 20 de agosto y es casi seguro que se haya hundido en este ataque. Sin embargo, es posible que el barco torpedero italiano Partenope lo hundiera cerca de Pantelleria el 23 de agosto. Perdido a bordo del P33era teniente Richard Cunningham, el hijo del vicealmirante John Cunningham , que más tarde se convertirá en primer señor de mar .