La hirudina es un péptido natural en las glándulas salivales de las sanguijuelas chupadoras de sangre (como Hirudo medicinalis ) que tiene una propiedad anticoagulante de la sangre . [2] Esto es fundamental para el hábito de las sanguijuelas de alimentarse de sangre , ya que mantiene la sangre del huésped fluyendo después de la punción inicial de la piel por parte del gusano .
Hirudin | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
Símbolo | Hirudin | |||||||
Pfam | PF00713 | |||||||
InterPro | IPR000429 | |||||||
SCOP2 | 4htc / SCOPe / SUPFAM | |||||||
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Estructura
Durante sus años en Birmingham y Edimburgo , John Berry Haycraft había participado activamente en la investigación y publicado artículos sobre la coagulación de la sangre, y en 1884 descubrió que la sanguijuela secretaba un poderoso anticoagulante, al que llamó hirudina, aunque no estaba aislado. hasta la década de 1950, ni su estructura completamente determinada hasta 1976. La hirudina de longitud completa está compuesta por 65 aminoácidos. Estos aminoácidos están organizados en un dominio N-terminal compacto que contiene tres enlaces disulfuro y un dominio C-terminal que está completamente desordenado cuando la proteína no forma un complejo en solución. [3] [4] Los residuos de aminoácidos 1-3 forman una hebra beta paralela con los residuos 214-217 de trombina , el átomo de nitrógeno del residuo 1 formando un enlace de hidrógeno con el átomo gamma Ser -195 O del sitio catalítico . El dominio C-terminal hace numerosas electrostáticas interacciones con un anión de unión a exositio de la trombina, mientras que los últimos cinco residuos están en un helicoidal bucle que forma muchas hidrófobos contactos. [5] La hirudina natural contiene una mezcla de varias isoformas de la proteína. Sin embargo, se pueden usar técnicas recombinantes para producir preparaciones homogéneas de hirudina. [6]
Actividad biológica
Un evento clave en las etapas finales de la coagulación sanguínea es la conversión de fibrinógeno en fibrina por la enzima serina proteasa trombina . [7] La trombina se produce a partir de la protrombina , por la acción de una enzima, la protrombinasa (factor Xa junto con factor Va como cofactor), en los estados finales de coagulación. Luego, la fibrina se reticula con el factor XIII (factor estabilizador de fibrina) para formar un coágulo de sangre . El principal inhibidor de la trombina en la circulación sanguínea normal es la antitrombina . [6] Al igual que la antitrombina, la actividad anticoagulante de la hirudina se basa en su capacidad para inhibir la actividad procoagulante de la trombina .
La hirudina es el inhibidor natural más potente de la trombina. A diferencia de la antitrombina, la hirudina se une e inhibe solo la trombina activada, con una actividad específica sobre el fibrinógeno. [6] Por lo tanto, la hirudina previene o disuelve la formación de coágulos y trombos (es decir, tiene actividad trombolítica ) [ cita requerida ] y tiene valor terapéutico en los trastornos de la coagulación sanguínea , en el tratamiento de hematomas cutáneos y de venas varicosas superficiales . ya sea como crema inyectable o de aplicación tópica. En algunos aspectos, la hirudina tiene ventajas sobre los anticoagulantes y trombolíticos más utilizados, como la heparina , ya que no interfiere con la actividad biológica de otras proteínas séricas y también puede actuar sobre la trombina complejada .
Es difícil extraer grandes cantidades de hirudina de fuentes naturales, por lo que se ha desarrollado un método para producir y purificar esta proteína utilizando biotecnología recombinante . Esto ha llevado al desarrollo y comercialización de una serie de productos farmacéuticos anticoagulantes a base de hirudina, como lepirudina (Refludan), hirudina derivada de Hansenula (Thrombexx, Extrauma) y desirudina (Revasc / Iprivask). Varios otros inhibidores directos de la trombina se derivan químicamente de la hirudina.
Ver también
- Hirudoterapia
- Descubrimiento y desarrollo de inhibidores directos de la trombina.
Referencias
- ^ PDB : 4HTC
- ^ "IV. Sobre la acción de una secreción obtenida de la sanguijuela medicinal sobre la coagulación de la sangre" . Actas de la Royal Society of London . 36 (228–231): 478–487. 1883. doi : 10.1098 / rspl.1883.0135 .
- ^ Folkers PJ, Clore GM, Driscoll PC, Dodt J, Köhler S, Gronenborn AM (marzo de 1989). "Estructura de la solución de hirudina recombinante y el mutante Lys-47 ---- Glu: una resonancia magnética nuclear y un estudio de recocido simulado de geometría dinámica de distancia híbrida" . Bioquímica . 28 (6): 2601–2617. doi : 10.1021 / bi00432a038 . PMID 2567183 .
- ^ Haruyama H, Wüthrich K (mayo de 1989). "Conformación de desulfatohirudina recombinante en solución acuosa determinada por resonancia magnética nuclear". Bioquímica . 28 (10): 4301–4312. doi : 10.1021 / bi00436a027 . PMID 2765488 .
- ^ Rydel TJ, Ravichandran KG, Tulinsky A, Bode W, Huber R, Roitsch C, Fenton JW (julio de 1990). "La estructura de un complejo de hirudina recombinante y alfa-trombina humana". Ciencia . 249 (4966): 277–80. Código Bibliográfico : 1990Sci ... 249..277R . doi : 10.1126 / science.2374926 . PMID 2374926 .
- ^ a b c Rydel TJ, Tulinsky A, Bode W, Huber R (septiembre de 1991). "Estructura refinada del complejo hirudina-trombina". Revista de Biología Molecular . 221 (2): 583–601. doi : 10.1016 / 0022-2836 (91) 80074-5 . PMID 1920434 .
- ^ Fenton JW, Ofosu FA, Brezniak DV, Hassouna HI (1998). "Trombina y antitrombóticos". Seminarios de Trombosis y Hemostasia . 24 (2): 87–91. doi : 10.1055 / s-2007-995828 . PMID 9579630 .
enlaces externos
- AgroMedic - Cultivo de sanguijuelas, sanguijuelas medicinales, sanguijuelas de Malasia (Hirudinaria manillensis)