El complejo proteico del receptor de interferón gamma ( IFNGR ) es el heterodímero de dos cadenas: IFNGR1 e IFNGR2 . Se une al interferón-γ , el único miembro del interferón tipo II .
receptor de interferón gamma 1 | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | IFNGR1 | |||||
Alt. simbolos | IFNGR | |||||
Gen NCBI | 3459 | |||||
HGNC | 5439 | |||||
OMIM | 107470 | |||||
RefSeq | NM_000416 | |||||
UniProt | P15260 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 6 q23-q24 | |||||
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receptor de interferón gamma 2 (transductor de interferón gamma 1) | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | IFNGR2 | |||||
Alt. simbolos | IFNGT1 | |||||
Gen NCBI | 3460 | |||||
HGNC | 5440 | |||||
OMIM | 147569 | |||||
RefSeq | NM_005534 | |||||
UniProt | P38484 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 21 q22.1 | |||||
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Estructura y función
El complejo receptor de interferón gamma humano consiste en el heterodímero de dos cadenas: IFNGR1 e IFNGR2 . [2] [3] En células no estimuladas, estas subunidades no están preasociadas entre sí, sino que se asocian a través de sus dominios intracelulares con formas inactivas de quinasas específicas de la familia Janus (Jak1 y Jak2). Jak1 y Jak2 se asocian constitutivamente con IFNGR1 e IFNGR2, respectivamente. La unión de IFN-γ a IFNGR1 induce la rápida dimerización de las cadenas de IFNGR1, formando así un sitio que es reconocido por el dominio extracelular de IFNGR2. El ensamblaje inducido por ligando del complejo receptor completo contiene dos subunidades IFNGR1 y dos IFNGR2, que ponen en estrecha yuxtaposición los dominios intracelulares de estas proteínas junto con las quinasas inactivas Jak1 y Jak2 con las que se asocian. En este complejo, Jak1 y Jak2 se transactivan entre sí y luego fosforilan IFNGR1, formando así un conjunto emparejado de sitios de acoplamiento Stat1 en el receptor ligado. Luego, dos moléculas de Stat1 se asocian con los sitios de acoplamiento emparejados, se acercan a las quinasas JAK activadas asociadas al receptor y se activan mediante la fosforilación de Stat1. Las moléculas de Stat1 fosforiladas en tirosina se disocian de su receptor y forman complejos homodiméricos. Stat1 activado se transloca al núcleo y, después de unirse a una secuencia específica en la región promotora de genes inducibles por IFN-γ temprano-inmediato, efectúa la transcripción génica .
Vinculación de enfermedades
La deficiencia de IFNGR1 se asocia con una mayor susceptibilidad a ciertas enfermedades infecciosas en los pacientes, especialmente infecciones por micobacterias. [4] [5]
Mutaciones
Las infecciones por BCG diseminadas ocurren en bebés con SCID o con otros defectos graves de las células T. Sin embargo, en aproximadamente la mitad de los casos no se ha encontrado ningún defecto específico del hospedador. Una posible explicación de esta predilección se encontró en una lactante tunecina de 2,5 meses de edad que tenía una infección por BCG diseminada idiopática mortal . [6] En cuatro niños de Malta que habían diseminado una infección micobacteriana atípica en ausencia de una inmunodeficiencia reconocida. [7] En el caso de los cinco niños, había consanguinidad en sus genealogías. Se encontró que todos los afectados tenían un defecto funcional en la regulación positiva de la producción de TNFα por sus macrófagos sanguíneos en respuesta a la estimulación con IFNγ . Además, todos carecían de expresión de IFNγR en sus monocitos o linfocitos sanguíneos , y se encontró que cada uno tenía una mutación en el gen del cromosoma 6q22-q23 que codifica IFNγR1. Es interesante que estos niños no parezcan ser susceptibles a la infección por agentes distintos de las micobacterias . Las respuestas Th1 parecían ser normales en estos pacientes. Por tanto, la susceptibilidad de estos niños a infecciones por micobacterias resulta aparentemente de una alteración intrínseca de la respuesta de la vía del IFNγ a estos patógenos intracelulares particulares, lo que demuestra que el IFNγ es obligatorio para una actividad antimicobacteriana eficaz de los macrófagos. Desde los descubrimientos iniciales de seres humanos deficientes en IFNγR1, se han encontrado muchos más ejemplos y también se han encontrado individuos deficientes en IFNγR2. [8] [9]
Referencias
- ^ PDB : 1FG9 ; Thiel DJ, le Du MH, Walter RL, D'Arcy A, Chène C, Fountoulakis M, Garotta G, Winkler FK, Ealick SE (septiembre de 2000). "Observación de una molécula de tercer receptor inesperada en la estructura cristalina del complejo receptor de interferón gamma humano". Estructura . 8 (9): 927–36. doi : 10.1016 / S0969-2126 (00) 00184-2 . PMID 10986460 .
- ^ Bach EA, Aguet M, Schreiber RD (1997). "El receptor de IFN gamma: un paradigma para la señalización del receptor de citoquinas". Annu. Rev. Immunol . 15 : 563–91. doi : 10.1146 / annurev.immunol.15.1.563 . PMID 9143700 .
- ^ Pestka S, Kotenko SV, Muthukumaran G, Izotova LS, Cook JR, Garotta G (1997). "El receptor de interferón gamma (IFN-gamma): un paradigma para el receptor de citocinas de cadenas múltiples". Citoquina Factor de Crecimiento Rev . 8 (3): 189-206. doi : 10.1016 / S1359-6101 (97) 00009-9 . PMID 9462485 .
- ^ Jouanguy E, Lamhamedi-Cherradi S, Lammas D, Dorman SE, Fondanèche MC, Dupuis S, Döffinger R, Altare F, Girdlestone J, Emile JF, Ducoulombier H, Edgar D, Clarke J, Oxelius VA, Brai M, Novelli V, Heyne K, Fischer A, Holland SM, Kumararatne DS, Schreiber RD, Casanova JL (1999). "Un hotspot de deleción pequeña de IFNGR1 humano asociado con una susceptibilidad dominante a la infección por micobacterias". Nat. Genet . 21 (4): 370–8. doi : 10.1038 / 7701 . PMID 10192386 . S2CID 27637137 .
- ^ Levin M, Newport MJ, D'Souza S, Kalabalikis P, Brown IN, Lenicker HM, Agius PV, Davies EG, Thrasher A, Klein N (1995). "Infección micobacteriana atípica diseminada familiar en la infancia: ¿un gen de susceptibilidad micobacteriana humana?". Lancet . 345 (8942): 79–83. doi : 10.1016 / S0140-6736 (95) 90059-4 . PMID 7815885 . S2CID 28602598 .
- ^ Jouanguy E, Altare F, Lamhamedi S, et al. Deficiencia del receptor de interferón gamma en un lactante con infección fatal del bacilo de Calmette-Guerin. N Engl J Med. 1996; 335: 1956–1961.
- ^ . Newport MJ, Huxley CM, Huston S, et al. Una mutación en el gen del receptor de interferón gamma y susceptibilidad a la infección por micobacterias. N Engl J Med. 1996; 335: 1941-1949.
- ^ . Dorman SE, Holanda SM. Defectos de las vías del interferón-gamma e interleucina-12 y enfermedades humanas. Factor de crecimiento de citocinas Rev. 2000; 11 (4): 321–333.
- ^ Newport MJ, Holland SM, Levin M, et al. Trastornos hereditarios del eje gamma de interleucina-12/23-interferón. En: Ochs HD, Smith CIE, Puck JM, eds. Enfermedades por inmunodeficiencia primaria: un enfoque molecular y genético. Oxford: Oxford University Press, 2007: 390–401.
Ver también
- Receptor-1 y 2 de interferón-γ mutaciones
- Familia del receptor de interferón gamma (IFNGR1)