Janus quinasa ( JAK ) es una familia de tirosina quinasas intracelulares no receptoras que transducen señales mediadas por citoquinas a través de la vía JAK-STAT . Inicialmente se denominaron " solo otra quinasa " 1 y 2 (ya que eran solo dos de muchos descubrimientos en una pantalla de quinasas basada en PCR ), [1] pero finalmente se publicaron como "Janus quinasa". El nombre está tomado del dios romano de dos caras de comienzos, finales y dualidad, Janus, porque las JAK poseen dos dominios de transferencia de fosfato casi idénticos. Un dominio exhibe la actividad quinasa, mientras que el otro regula negativamente la actividad quinasa del primero.
Los ratones transgénicos que no expresan JAK1 tienen respuestas defectuosas a algunas citocinas, como el interferón-gamma . [2] JAK1 y JAK2 participan en la señalización del interferón tipo II (interferón-gamma), mientras que JAK1 y TYK2 participan en la señalización del interferón tipo I. Los ratones que no expresan TYK2 tienen una función defectuosa de las células asesinas naturales . [3]
Dado que los miembros de las familias de receptores de citoquinas de tipo I y tipo II no poseen actividad de quinasa catalítica , dependen de la familia de tirosina quinasas JAK para fosforilar y activar proteínas aguas abajo involucradas en sus vías de transducción de señales. Los receptores existen como polipéptidos emparejados, exhibiendo así dos dominios transductores de señales intracelulares.
Las JAK se asocian con una región rica en prolina en cada dominio intracelular adyacente a la membrana celular y se denomina región box1/box2. Después de que el receptor se asocia con su respectiva citocina / ligando , pasa por un cambio conformacional, acercando las dos JAK lo suficiente como para fosforilarse entre sí. La autofosforilación de JAK induce un cambio conformacional dentro de sí mismo, lo que le permite transducir la señal intracelular al fosforilar y activar más factores de transcripción llamados STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription, o Signal Transduction And Transcription) . [4]Los STAT activados se disocian del receptor y forman dímeros antes de trasladarse al núcleo celular , donde regulan la transcripción de genes seleccionados .
Algunos ejemplos de las moléculas que utilizan la vía de señalización JAK/STAT son el factor estimulante de colonias , la prolactina , la hormona del crecimiento y muchas citocinas . También se ha informado que las Janus Kinasas desempeñan un papel en el mantenimiento de la inactivación del cromosoma X. [5]
Los inhibidores de JAK se utilizan para el tratamiento de la dermatitis atópica y la artritis reumatoide . También están en estudio en psoriasis , policitemia vera , alopecia , trombocitemia esencial , colitis ulcerosa , metaplasia mieloide con mielofibrosis y vitíligo . [6] [7] Algunos ejemplos son tofacitinib , baricitinib , upadacitinib y filgotinib (GLPG0634). [8]