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Interleucina-1/18
2ILA.png
Estructura cristalina de IL-1a ( PDB : 2ILA ).
Identificadores
SímboloIL1
PfamPF00340
InterProIPR000975
PROSITEPDOC00226
SCOP21i1b / SCOPe / SUPFAM
Estructuras proteicas disponibles:
Pfam  estructuras / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumresumen de estructura

La familia de la interleucina-1 ( familia de la IL-1 ) es un grupo de 11 citocinas que desempeña un papel central en la regulación de las respuestas inmunes e inflamatorias a infecciones o agresiones estériles.

Descubrimiento [ editar ]

El descubrimiento de estas citocinas comenzó con estudios sobre la patogénesis de la fiebre . Los estudios fueron realizados por Eli Menkin y Paul Beeson en 1943-1948 sobre las propiedades productoras de fiebre de las proteínas liberadas de las células del exudado peritoneal de conejo . Estos estudios fueron seguidos por contribuciones de varios investigadores, quienes estaban principalmente interesados ​​en el vínculo entre fiebre e infección / inflamación. [1] La base del término "interleucina" fue agilizar el creciente número de propiedades biológicas atribuidas a factores solubles de macrófagos y linfocitos.. IL-1 fue el nombre dado al producto de macrófagos, mientras que IL-2 se usó para definir el producto de linfocitos. En el momento de la asignación de estos nombres, no se conocía un análisis de la secuencia de aminoácidos y los términos se utilizaron para definir propiedades biológicas.

En 1985, se informó que dos ADN complementarios distintos, pero distantemente relacionados, que codifican proteínas que comparten la actividad de IL-1 humana, se aislaron de una biblioteca de ADNc de macrófagos, definiendo así dos miembros individuales de la familia IL-1: IL-1α e IL-1β . [2] [3] [4]

La superfamilia de la interleucina-1 [ editar ]

La familia IL-1 es un grupo de 11 citocinas, que induce una red compleja de citocinas proinflamatorias y, a través de la expresión de integrinas en leucocitos y células endoteliales, regula e inicia respuestas inflamatorias. [5]

IL-1α e IL-1β son los miembros más estudiados, porque se descubrieron primero y porque poseen un fuerte efecto proinflamatorio. Tienen un antagonista natural IL-1Ra (antagonista del receptor de IL-1). Los tres incluyen un pliegue de trébol beta y se unen al receptor de IL-1 (IL-1R) y activan la señalización a través del adaptador MyD88, que se describe en la sección Señalización de esta página. IL-1Ra regula la actividad proinflamatoria de IL-1α e IL-1β compitiendo con ellos por los sitios de unión del receptor. [5] [6] [7]

Nueve miembros de la superfamilia de IL-1 se encuentran en un solo grupo en el cromosoma dos humano; La secuencia y la evidencia de la anatomía cromosómica sugieren que se formaron a través de una serie de duplicaciones de genes de un ligando proto-IL-1β. [8] De esta manera, IL-1β, IL-1α, IL-36α, IL-36β, IL-36γ, IL-36RA, IL-37, IL-38 e IL-1RA son muy probablemente miembros de la familia ancestral que comparten un linaje común. [8] Sin embargo, IL-18 e IL-33 están en diferentes cromosomas y no hay suficiente secuencia o evidencia de anatomía cromosómica para sugerir que comparten un ancestro común con los otros miembros de la superfamilia de IL-1. La IL-33 y la IL-18 se han incluido en la superfamilia de IL-1 debido a las similitudes estructurales, la superposición de funciones y los receptores implicados en su señalización. [8] [9] [10]

Síntesis [ editar ]

Todos los miembros de la familia IL-1, excepto IL-1Ra , se sintetizan primero como una proteína precursora , lo que significa que se sintetiza como una forma larga de una proteína que debe escindirse proteolíticamente en una molécula activa más corta, que es generalmente llamada proteína madura . Los precursores de la familia IL-1 no tienen un péptido señal claro para su procesamiento y secreción y ninguno de ellos se encuentra en el Golgi ; pertenecen al llamado grupo de proteínas secretoras sin líder. La característica similar de IL-1α e IL-33 es que sus formas precursoras pueden unirse a sus respectivos receptores.y puede activar la transducción de señales. Pero esta no es una característica común para todos los miembros de la familia IL-1, ya que las formas precursoras de IL-1β e IL-18 no se unen a sus receptores y requieren escisión proteolítica por caspasa-1 intracelular o proteasas neutrofílicas extracelulares . [5]

Nomenclatura [ editar ]

La superfamilia de la interleucina-1 tiene 11 miembros, que tienen una estructura genética similar , aunque originalmente solo contenía cuatro miembros IL-1α , IL-1β , IL-1Ra e IL-18 . Después del descubrimiento de otros 5 miembros, se aceptó generalmente la nomenclatura actualizada que incluía a todos los miembros de la familia de citocinas IL-1 . Los antiguos miembros de IL-1 fueron renombrados a IL-1F1, IL-1F2, IL-1F3 e IL-1F4. [11]

Pero de acuerdo con las nuevas tendencias en nomenclatura , regresaron los viejos nombres de la familia IL-1. En 2010, laboratorios de todo el mundo acordaron que IL-1α, IL-1β, IL-1Ra e IL-18 son más familiares para el conocimiento científico general. Según eso, sugirieron que IL-1F6, IL-1F8 e IL-1F9 deberían obtener nuevos nombres IL-36α , IL-36β e IL-36γ , aunque están codificados por genes distintos , usan el mismo complejo de receptores IL -1Rrp2 y el correceptor IL-1RAcP y entregan señales casi idénticas. La nomenclatura también propone que el nombre de IL-1F5 se cambie a IL-36Ra, porque funciona como antagonista de IL-36α, IL-36β e IL-36γ de manera similar a como funciona IL-1Ra para IL-1α e IL-1β. Otra revisión fue el cambio de nombre de IL-1F7 a IL-37 porque esta citoquina supresora tiene muchas variantes de empalme , deberían llamarse IL-37a, IL-37b, etc. Para IL-1F10 hay un nombre reservado, IL-38. [12]

NombreApellidoReceptorCoceptorPropiedadLocalización cromosómica
IL-1αIL-1F1IL-1RIIL-1RAcPProinflamatorio2q14
IL-1βIL-1F2IL-1RIIL-1RAcPProinflamatorio2q14
IL-1RaIL-1F3IL-1RIN / AAntagonista de IL-1α, IL-1β2q14.2
IL-18IL-1F4IL-18RαIL-18RβProinflamatorio11q22.2-q22.3
IL-36RaIL-1F5IL-1Rrp2N / AAntagonista de IL-36α, IL-36β, IL-36γ2q14
IL-36αIL-1F6IL-1Rrp2IL-1RAcPProinflamatorio2q12 - q14.1
IL-37IL-1F7DesconocidoDesconocidoAntiinflamatorio2q12 - q14.1
IL-36βIL-1F8IL-1Rrp2IL-1RAcPProinflamatorio2q14
IL-36γIL1-F9IL-1Rrp2IL-1RAcPProinflamatorio2q12 - q21
IL-38IL-1F10IL-1Rrp2DesconocidoAntiinflamatorio2t13
IL-33IL-1F11ST2IL-1RAcPRespuestas Th2 , proinflamatorias9p24.1

[5] [13] [14]

Señalización [ editar ]

IL-1α e IL-1β se unen a la misma molécula receptora, que se denomina receptor de IL-1 de tipo I ( IL-1R I). Existe un tercer ligando de este receptor, el antagonista del receptor de interleucina 1 (IL-1Ra), que no activa la señalización aguas abajo, por lo que actúa como inhibidor de la señalización de IL-1α e IL-1β al competir con ellos por los sitios de unión de el receptor . [5] [15]

IL-1α o IL-1β se unen primero a la primera cadena extracelular de IL-1RI, que recluta la proteína accesoria del receptor de IL-1 (IL-1RAcP), que sirve como correceptor y es necesaria para la transducción de señales y también es necesaria para la activación de IL-1RI por IL-18 e IL-33 . [15]

Después de la formación de receptor heterodímero de complejo que se ensambla por la IL-1α o IL-1β, IL-1RI y IL-1RAcP, dos intracelulares proteínas adaptadoras se ensamblan por regiones citosólicas conservadas denominadas IL-1R-como (TIR) Toll y dominios . Se denominan gen de respuesta primaria de diferenciación mieloide 88 ( MYD88 ) y proteína quinasa activada por receptor de interleucina-1 (IRAK) 4. La fosforilación de IRAK4 es seguida por la fosforilación de IRAK1 , IRAK2 y el factor asociado al receptor del factor de necrosis tumoral (TRAF) 6 . TRAF6 es una ligasa de ubiquitina E3 , que en asociación con la enzima conjugadora de ubiquitina(ubiquitina E2 ligasa) une cadenas de poliubiquitina unidas a K63 a algunos de los intermedios de señalización de IL-1, por ejemplo, proteína quinasa activada por TGF-β ( TAK-1 ). Eso facilita la asociación de TAK-1 con TRAF6 y con MEKK3 . [15] Estas vías de señalización conducen a la activación de muchos factores de transcripción, como NF-κB , AP-1 , quinasa N-terminal c-Jun (JNK) y p38 MAPK . [15] [16]

El precursor de IL-1α y la IL-1β madura carecen de un péptido señal que debería dirigirlos hacia la vía de secreción endoplásmica / dependiente de Golgi y son secretados por una vía de secreción de proteínas no convencional , cuyo mecanismo y regulación se desconocen. [17]

Actividad biológica [ editar ]

La IL-1 es producida intensamente por macrófagos tisulares , monocitos , fibroblastos y células dendríticas , pero también es expresada por linfocitos B , células NK , microglia y células epiteliales . Forman una parte importante de la respuesta inflamatoria del cuerpo contra las infecciones . Estas citocinas aumentan la expresión de factores de adhesión en las células endoteliales para permitir la transmigración (también llamada diapédesis ) de células inmunocompetentes, como fagocitos , linfocitos.y otros, a sitios de infección. También afectan la actividad del hipotálamo , el centro termorregulador, lo que provoca un aumento de la temperatura corporal ( fiebre ). Es por eso que la IL-1 se llama pirógeno endógeno . Además de la fiebre, la IL-1 también causa hiperalgesia (aumento de la sensibilidad al dolor), vasodilatación e hipotensión . [9] [17]

IL-1α [ editar ]

IL-1α es una "citoquina de función dual", lo que significa que juega un papel en el núcleo al afectar la transcripción , así como sus efectos mediados por receptores extracelulares como una citoquina clásica . IL-33 también pertenece a este grupo. [18]

La IL-1α se sintetiza como proteína precursora y se almacena constitutivamente en el citoplasma de las células de origen mesenquimatoso y en las células epiteliales . Por el contrario, los monocitos y macrófagos no contienen precursores de IL-1α preformados, sino que dependen de la síntesis de novo. El precursor de IL-1α se procesa a su forma madura de 17 kDa mediante una proteasa activada con Ca2 + , calpaína . El procesamiento libera el producto de escisión propietaria N-terminal de 16 kDa (ppIL-1α), que contiene una secuencia de localización nuclear (NLS), y se transloca al núcleo , funcionando como un factor de transcripción.. La forma precursora de IL-1α, que tiene dominios de interacción con el receptor N-terminal y C-terminal, actúa como una molécula de patrón molecular asociado al daño (DAMP). Los DAMP , también conocidos como alarminas , son reconocidos por las células de inmunidad innata mediante receptores de reconocimiento de patrones (PRR) y funcionan como señales de peligro para el sistema inmunológico . En resumen, los DAMP se liberan de las células estresadas, que sufren necrosis o piroptosis y sus componentes intracelulares se liberan en el espacio extracelular. Debido al plegamiento incorrecto y otros cambios oxidativos de estas moléculas en el contexto de un pH alterado, son reconocidas por el sistema inmunológico innato como moléculas que no deberían estar en el espacio extracelular. El estrés celular podría deberse a infección , lesión , isquemia , hipoxia , acidosis y lisis del complemento . La molécula precursora de IL-33 actúa de manera similar a una molécula DAMP. [18]

Las respuestas inflamatorias en ausencia de infección (como la isquemia) solo dependen de la señalización de IL-1α a través del receptor de interleucina-1 (IL-1R), en lugar de la señalización de TLR. IL-1α también estimula la transcripción y secreción de IL-1β de los monocitos , por lo que es probable que el iniciador de las respuestas inmunitarias sea el precursor de IL-1α por inducción de la infiltración de neutrófilos. La IL-1β parece ser un amplificador de la inflamación mediante el reclutamiento de macrófagos en el contexto de la inflamación estéril. [18] [19] [20]

IL-1β [ editar ]

La IL-1β se sintetiza como una proteína de forma precursora solo después de la estimulación, a diferencia de la IL-1α. Su expresión es inducida por el factor de transcripción NF-κB después de la exposición de células inmunes innatas a alarminas . Esto ocurre, por ejemplo, después de la exposición de macrófagos y células dendríticas al lipopolisacárido (LPS), que se une a TLR4 y actúa como patrón molecular asociado a patógenos , que es otro grupo de alarminas. [17] [20]

La síntesis del precursor de IL-1β (e IL-18 ) es inducida por la estimulación de las células inmunes innatas por receptores tipo Toll (TLR) o receptores tipo RIG (RLR), pero para ganar la capacidad de unirse al receptor IL-1 , el precursor de IL-1β tiene que ser escindido por una cisteína proteasa llamada caspasa-1 . La caspasa-1 necesita ser activada por una formación llamada inflamasoma que está mediada por la señalización del receptor de reconocimiento de patrones citoplásmicos. Entonces, la secreción de IL-1β necesita estos dos pasos y la activación de diferentes receptores para activarse. En circunstancias especiales, la IL-1β también puede ser procesada por otras proteasas, como durante la inflamación neutrofílica alta .[17] [21]

La IL-18 también se sintetiza como un precursor que es escindido por la caspasa-1. [17]

Hay indicios de que la IL-1, especialmente la IL-1beta, es de importancia para la regulación del metabolismo energético. Por ejemplo, Rothwell y sus colaboradores informaron evidencia de que las acciones de la leptina en la ingesta de alimentos y la temperatura corporal están mediadas por IL-1 a nivel del SNC (Luheshi GN, Gardner JD, Rushforth DA, Loudon AS, Rothwell NJ: acciones de la leptina en la ingesta de alimentos y la temperatura corporal están mediadas por IL - 1. Proc Natl Acad Sci USA 96: 7047-7052, 1999). Además, la falta de actividad biológica mediada por IL-1RI en ratones con inactivación del receptor de IL-1 causa obesidad de inicio en la madurez (Garcia M, Wernstedt I, Berndtsson A, Enge M, Bell M, Hultgren O, Horn M, Ahren B, Enerbäck S , Ohlsson C, Wallenius V, Jansson JO. 2006. Obesidad de inicio maduro en ratones knockout del receptor I de interleucina-1 (IL-1RI). Diabetes, 55: 1205-1213).También se ha observado una obesidad de inicio maduro similar en ratones con inactivación de IL-6 (Wallenius V, Wallenius K, Ahrén B, Rudling M, Dickson SL, Ohlsson C, Jansson JO.2002 Los ratones deficientes en interleucina-6 desarrollan obesidad de inicio maduro. Naturaleza Medicina 8: 75-79). Hay menos informes sobre los efectos sobre la obesidad de TNFalpha, la tercera citoquina proinflamatoria clásica, aunque Spiegelman y colaboradores encontraron que tiene efectos profundos sobre el metabolismo de la glucosa Gokhan S Hotamisligil, Narinder S Shargill, Bruce M Spiegelman. Expresión adiposa del factor de necrosis tumoral alfa: papel directo en la resistencia a la insulina relacionada con la obesidad. Science 1 de enero de 1993: Vol. 259, número 5091, págs. 87–91 DOI: 10.1126 / science.7678183).Nature Medicine 8: 75-79). Hay menos informes sobre los efectos sobre la obesidad de TNFalpha, la tercera citocina proinflamatoria clásica, aunque Spiegelman y colaboradores encontraron que tiene efectos profundos en el metabolismo de la glucosa Gokhan S Hotamisligil, Narinder S Shargill, Bruce M Spiegelman. Expresión adiposa del factor de necrosis tumoral alfa: papel directo en la resistencia a la insulina relacionada con la obesidad. Science 1 de enero de 1993: Vol. 259, número 5091, págs. 87–91 DOI: 10.1126 / science.7678183).Nature Medicine 8: 75-79). Hay menos informes sobre los efectos sobre la obesidad de TNFalpha, la tercera citoquina proinflamatoria clásica, aunque Spiegelman y colaboradores encontraron que tiene efectos profundos sobre el metabolismo de la glucosa Gokhan S Hotamisligil, Narinder S Shargill, Bruce M Spiegelman. Expresión adiposa del factor de necrosis tumoral alfa: papel directo en la resistencia a la insulina relacionada con la obesidad. Science 1 de enero de 1993: Vol. 259, número 5091, págs. 87–91 DOI: 10.1126 / science.7678183).papel directo en la resistencia a la insulina ligada a la obesidad. Science 1 de enero de 1993: Vol. 259, número 5091, págs. 87–91 DOI: 10.1126 / science.7678183).papel directo en la resistencia a la insulina ligada a la obesidad. Science 1 de enero de 1993: Vol. 259, número 5091, págs. 87–91 DOI: 10.1126 / science.7678183).

IL-1ra [ editar ]

IL-1ra es producida por monocitos, macrófagos, neutrófilos, fibroblastos, células epiteliales, células de Sertoli, microglia. IL-1ra se sintetiza como una preproteína que contiene una secuencia señal clásica de 25 aminoácidos de longitud que permite la secreción a través del retículo endoplásmico / aparato de Golgi. La IL-1ra de ratón, rata y conejo muestra una homología de secuencia del 77, 75 y 78% con la IL-1ra humana. [22] L-1ra muestra aproximadamente un 30% de homología con IL-1β a nivel de proteína. Se han identificado varias formas de IL-1ra: la forma de 17 kDa, denominada sIL-1ra (s = soluble) o también IL-1ra1. Contiene la secuencia señal clásica y es una forma secretada de IL-1ra. [23] Las otras 2 formas, comúnmente denominadas icIL-1ra o IL-1ra2 e IL-1ra3, no tienen una secuencia señal, no se secretan y permanecen estrictamente interacelulares.[24]La forma soluble es producida por hepatocitos y regulada por citocinas proinflamatorias (IL1-β y una combinación de IL1-β e IL-6) y otras proteínas de fase aguda. La forma intracelular se encontró en fibroblastos, monocitos, neutrófilos, queratinocitos y células epiteliales bronquiales. IL-1ra es un importante regulador de la expresión inducida por IL-1 y las respuestas fisiológicas provocadas por IL-1. IL-1ra funciona como un inhibidor competitivo del receptor de IL-1 in vivo e in vitro. Contrarresta los efectos de IL-1α e IL-1β. Tras la unión de IL-1ra, el receptor de IL-1 no transmite una señal a la célula. IL-1ra inhibe la liberación de IL-1α e IL-1β, secreción de IL-2, expresión del receptor de IL-2 de la superficie celular. Bloquea la estimulación de la síntesis de prostaglandina E2 en las células sinoviales y la proliferación de timocitos.También inhibe la liberación de leucotrieno B4 de los monocitos después de la estimulación con lipopolisacáridos bacterianos. Bloquea la liberación de insulina de las células pancreáticas aisladas.

El polimorfismo de este gen se asocia con un mayor riesgo de fracturas osteoporóticas. [25] La deficiencia de antagonista de IL-1ra (DIRA) es una enfermedad congénita poco común. Los niños afectados sufren de inflamación severa de la piel y los huesos, otros órganos como los pulmones pueden verse afectados. [26] IL-1ra se usa en el tratamiento de la artritis reumatoide. Se produce comercialmente como una forma recombinante de IL-1ra y se llama anakinra .

IL-18 [ editar ]

La IL-18 se conoce como un factor que induce la producción de interferón gamma (IFN-γ). [27] Es una citocina proinflamatoria que comparte efectos biológicos similares a la IL-12 y formas estructurales con la familia IL-1. Junto con IL-12, media la inmunidad celular. Se une al receptor IL-18Rα. Es producido por monocitos, macrófagos, osteoblastos, queratinocitos. Se sintetiza como un precursor inactivo que se escinde proteolíticamente a la forma activa de 18 kDa. [28] La IL-18 estimula la producción de IFN-γ por las células T y las células NK. Actúa de forma independiente o en sinergia con IL-12, lo que puede conducir a una activación rápida del sistema de monocitos / macrófagos. [29]La combinación de esta citocina e IL-12 inhibe la producción de IgE e IgG1 dependiente de IL-4 y, a su vez, promueve la producción de IgG2 por las células B. [30] Además de estas funciones fisiológicas, la IL-18 participa en varias reacciones inflamatorias graves. La cantidad de ARNm del receptor de IL-18 en el endometrio así como la proporción de la cantidad de proteína de unión a interleucina aumenta de manera demostrable en pacientes que padecen endomiosis en comparación con individuos sanos. [31] La IL-18 también se amplifica en la tiroiditis de Hashimoto. [32] Se ha demostrado que esta interleucina aumenta la producción de amiloide β en las neuronas en la enfermedad de Alzheimer. [33]

IL-33 [ editar ]

IL-33 se sintetiza como una forma precursora de 31 kDa y se une al receptor ST2 y al correceptor IL-1RAcP, que estimula la señalización que activa factores de transcripción como NF-κB y ERK , p38 y JNK MAPK. La señalización puede ser desencadenada por una forma precursora de IL-33 de la misma manera que el precursor de IL-1α activa la señalización a través del receptor de IL-1. Por otro lado, las formas maduras IL-3395-270, IL-3399-270 e IL-33109-270, que son procesadas a partir de un precursor por serina proteasas catepsina G y elastasa., son activadores aún más potentes de las respuestas inflamatorias. En contraste con IL-1, el procesamiento por caspasas , como caspasa-1, da como resultado la inactivación de IL-33. [34] [35] [36]

IL-33 es una citocina de doble función . Además de su función asociada a la cromatina , se expresa constitutivamente en las células endoteliales sanas , porque actúa como DAMP después de su liberación al espacio extracelular de las células en el contexto de la muerte celular inmunológica no silenciosa ( necrosis o piroptosis ) e impulsa la producción de citocinas en células auxiliares naturales, nuocitos , linfocitos Th2 , mastocitos , basófilos , eosinófilos , linfocitos T asesinos naturales y asesinos naturales invariantes . Está involucrado en respuestas inflamatorias alérgicas e inducidas por parásitos.[34] [35]

IL-36α [ editar ]

La IL-36α se expresa en el bazo, los ganglios linfáticos, las amígdalas, la médula ósea y las células B. Este miembro es único porque además es sintetizado por linfocitos T. Está más relacionado con IL-37 e IL-36β. [37]

IL-36β [ editar ]

La IL-36β se expresa en las amígdalas, la médula ósea, el corazón, la placenta, los pulmones, los testículos, el intestino, los monocitos y los linfocitos B. Es más similar a IL-36α (IL-1F6). Se han descrito dos transcripciones alternativas que codifican la misma proteína. [38]

IL-36γ [ editar ]

La IL-36γ es producida principalmente por queratinocitos. Activa NF-κB a través del receptor 2 de interleucina 1 (IL-1Rrp2) y es inhibido específicamente por IL-36ra. [39] Su producción aumenta después de la estimulación con IL-1β y TNF-α, pero no después de la estimulación con IL-18 o IFN-γ. IL-36γ juega un papel importante en la inmunidad e inflamación de la piel. La expresión aumenta durante la hipersensibilidad de contacto crónica, la infección por el virus del herpes simple [40] y la psoriasis. [37]

IL-36ra [ editar ]

IL-36ra es altamente expresada por queratinocitos, en piel psoriásica, placenta, útero, cerebro, riñones, monocitos, linfocitos B y células dendríticas. IL-36ra tiene 155 aminoácidos de longitud y carece de una secuencia señal. IL-36ra comparte con IL-1ra una homología del 52% en la secuencia de aminoácidos. IL-36ra actúa como un inhibidor no específico de la inflamación y la inmunidad innata. Inhibe la activación de NF-κB inducida por IL-36α. [41]

IL-37 [ editar ]

IL-37 se expresa en la mayoría de los tejidos. Es el primer miembro de la familia IL-1 en formar homodímeros. [42] IL-37 inhibe de forma no específica la respuesta inflamatoria y la inmunidad innata. También se ha encontrado IL-1F7 en el núcleo donde puede funcionar como factor nuclear. Esta citocina puede unirse o puede ser ella misma un ligando del receptor de IL-18 (IL18R1 / IL-1Rrp). Se une a la proteína de unión a interleucina 18 (IL18BP), formando un complejo con la subunidad beta del receptor de IL-18 (IL-1F4), inhibiendo así su actividad. Se han descrito 5 transcripciones alternativas que codifican diferentes isoformas de IL-37. [43]

IL-38 [ editar ]

La IL-38 se expresa tanto en la piel como en las amígdalas. Regula tanto la inmunidad innata como la adaptativa. Se une al receptor soluble de IL-1RI. Se han descrito dos transcripciones alternativas que codifican la misma proteína. [44]

Producción de citocinas efectoras inducida por citocinas [ editar ]

IL-33 tiene un papel en la producción de citocinas efectoras inducida por citocinas, lo que significa que la producción de citocinas efectoras por linfocitos T auxiliares diferenciados es dependiente de citocinas y puede ocurrir sin estimulación antigénica por el receptor de células T de estas células. IL-33 en combinación con algunos activadores de STAT5 , como IL-2 , IL-7 o TSLP , regula al alza la expresión de su propio receptor en linfocitos Th2 ya diferenciados, debido a que las células T colaboradoras vírgenesni las poblaciones Th1 ni Th17 no tienen receptores ST2. Esta regulación positiva funciona como una retroalimentación positiva que provoca una activación aún más fuerte de las vías de señalización dependientes de IL-33 en el linfocito. Esta regulación positiva está controlada directamente por el factor de transcripción GATA3 . IL-33 combinada con IL-2, IL-7 o TSLP también estimula la proliferación celular. La citoquina efectora secretada por las células Th2 estimuladas por el activador de IL-33 y STAT5 es IL-13 , que es dependiente de NF-κB . La IL-13 es muy similar a la IL-4 en la secuencia y estructura de aminoácidos . También utilizaron el mismo receptor de IL-4 tipo II para activar STAT6 . [36]

Funciones similares tienen las células IL-1 a Th17 y los linfocitos IL-18 a Th1 . La IL-1 combinada con algunos activadores de STAT3 , como IL-6 , IL-21 o IL-23 , que son importantes para la diferenciación de los linfocitos Th17, tienen una retroalimentación positiva similar en las células Th17, al igual que los activadores de IL-33 y STAT5 en las células Th2. . Regulan en gran medida la expresión del receptor de IL-1 y RORγt en la superficie de los linfocitos Th17 estimulados. Las citocinas efectoras mediadas por esta señalización son IL-17A , IL-4 e IL-6 .La IL-18 con IL-12 , que es un activador de STAT4 , tiene efectos similares sobre las células Th1 regulando positivamente la expresión del receptor de IL-18R1 y T-bet . [36] [45]

IL-1 en la enfermedad y su importancia clínica [ editar ]

La IL-1 tiene un papel importante en la neuroinflamación. [46] Durante la inflamación, hay niveles elevados de TNF e IL-1 en el cerebro, [47] [48] y su presencia puede causar la ruptura de la barrera hematoencefálica. [47] Los polimorfismos en IL-1 genes se han encontrado para contribuir a la susceptibilidad genética a algunos tipos de cáncer, [49] espondilitis anquilosante , [50] y la enfermedad de Graves . [51]

En términos de uso clínico, por su caracterización como factor hematopoyético , se administró IL-1 a pacientes después de un trasplante de médula ósea para mejorar el injerto. Pero pronto [ ¿cuándo? ] se descubrió que los pacientes estaban experimentando síntomas de inflamación sistémica . Luego se buscó el bloqueo farmacológico de estos receptores para aliviar los síntomas. El antagonista del receptor de IL-1 endógeno (IL-1Ra), también conocido como anakinra , se probó en ensayos clínicos para disminuir la inflamación sistémica, pero no demostró una diferencia estadísticamente significativa con el placebo . [5]

Hoy en día, el bloqueo de la actividad de IL-1 (especialmente IL-1β ) es una terapia estándar para pacientes con enfermedades autoinmunes o linfomas . Anakinra (IL-1Ra) está aprobada por la FDA como terapia para pacientes con artritis reumatoide , [52] porque reduce los síntomas y retrasa la destrucción articular de esta enfermedad inflamatoria. También se ha recetado a pacientes con mieloma indolente o latente con alto riesgo de progresión a mieloma múltiple.. En combinación con otros medicamentos, IL-1Ra proporciona un aumento significativo en el número de años de enfermedad sin progresión en sus receptores. Los beneficios de este tratamiento son la estructura natural y la ausencia de toxicidad o alteraciones gastrointestinales . [5]

Referencias [ editar ]

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