Las citocinas son una categoría amplia y laxa de proteínas pequeñas (~ 5 a 20 kDa ) importantes en la señalización celular . Las citocinas son péptidos y no pueden atravesar la bicapa lipídica de las células para ingresar al citoplasma . Se ha demostrado que las citocinas participan en la señalización autocrina , paracrina y endocrina como agentes inmunomoduladores . Su distinción definitiva de las hormonas sigue siendo parte de la investigación en curso.
Las citocinas incluyen quimiocinas , interferones , interleucinas , linfocinas y factores de necrosis tumoral , pero generalmente no hormonas o factores de crecimiento (a pesar de cierta superposición en la terminología ). Las citocinas son producidas por una amplia gama de células, incluidas células inmunes como macrófagos , linfocitos B , linfocitos T y mastocitos , así como células endoteliales , fibroblastos y diversas células estromales ; una citoquina determinada puede ser producida por más de un tipo de célula. [1] [2] Actúan a través de los receptores de la superficie celular y son especialmente importantes en el sistema inmunológico ; las citocinas modulan el equilibrio entre las respuestas inmunitarias humoral y celular , y regulan la maduración, el crecimiento y la capacidad de respuesta de poblaciones celulares particulares. Algunas citocinas potencian o inhiben la acción de otras citocinas de formas complejas. Son diferentes de las hormonas, que también son moléculas importantes de señalización celular. Las hormonas circulan en concentraciones más altas y tienden a ser producidas por tipos específicos de células. Las citocinas son importantes en la salud y la enfermedad, específicamente en las respuestas inmunitarias del huésped a infecciones, inflamación , traumatismos, sepsis , cáncer y reproducción.
La palabra proviene del griego: cyto , del griego κύτος kytos 'cavidad, célula' + kines , del griego κίνησις kinēsis 'movimiento'.
Descubrimiento
El interferón alfa, un interferón de tipo I , se identificó en 1957 como una proteína que interfería con la replicación viral. [3] La actividad del interferón-gamma (el único miembro de la clase del interferón tipo II ) se describió en 1965; este fue el primer mediador derivado de linfocitos identificado . [4] El factor inhibidor de la migración de macrófagos (MIF) fue identificado simultáneamente en 1966 por John David y Barry Bloom. [5] [6]
En 1969, Dudley Dumonde propuso el término "linfocina" para describir las proteínas secretadas por los linfocitos y, más tarde, las proteínas derivadas de macrófagos y monocitos en cultivo se denominaron "monoquinas". [7] En 1974, el patólogo Stanley Cohen, MD (que no debe confundirse con el premio Nobel ) publicó un artículo que describe la producción de MIF en células de la membrana alantoidea y del riñón infectadas por virus, mostrando que su producción no se limita a las células inmunes. Esto llevó a su propuesta del término citocina. [8] Ogawa describió los factores de crecimiento de acción temprana, los factores de crecimiento de acción intermedia y los factores de crecimiento de acción tardía. [9]
Diferencia de hormonas
Las hormonas clásicas circulan en concentraciones nanomolares (10 -9 M) que suelen variar en menos de un orden de magnitud. Por el contrario, algunas citocinas (como IL-6 ) circulan en concentraciones picomolares ( 10-12 M) que pueden aumentar hasta 1000 veces durante un traumatismo o una infección. La amplia distribución de fuentes celulares de citocinas puede ser una característica que las diferencia de las hormonas. Prácticamente todas las células nucleadas, pero especialmente las células endo / epiteliales y los macrófagos residentes (muchos cerca de la interfaz con el entorno externo) son productores potentes de IL-1 , IL-6 y TNF-α . [10] En contraste, las hormonas clásicas, como la insulina , son secretadas por glándulas discretas como el páncreas . [11] La terminología actual se refiere a las citocinas como agentes inmunomoduladores .
Un factor que contribuye a la dificultad de distinguir las citocinas de las hormonas es que algunos efectos inmunomoduladores de las citocinas son sistémicos más que locales. Por ejemplo, para utilizar con precisión la terminología hormonal, las citocinas pueden ser de naturaleza autocrina o paracrina , y la quimiotaxis , quimiocinesis y endocrina como pirógeno . Esencialmente, las citocinas no se limitan a su estado inmunomodulador como moléculas.
Nomenclatura
Las citocinas se han clasificado como linfocinas , interleucinas y quimiocinas , en función de su supuesta función, célula de secreción o objetivo de acción. Debido a que las citocinas se caracterizan por una considerable redundancia y pleiotropismo , tales distinciones, permitiendo excepciones, son obsoletas.
- El término interleucina fue utilizado inicialmente por los investigadores para aquellas citocinas cuyos supuestos objetivos son principalmente glóbulos blancos (leucocitos). Ahora se utiliza en gran medida para la designación de moléculas de citoquinas más nuevas y tiene poca relación con su supuesta función. La gran mayoría de estos son producidos por células T colaboradoras .
- Linfoquinas : producidas por linfocitos.
- Monoquinas : producidas exclusivamente por monocitos
- Interferones : involucrados en respuestas antivirales
- Factores estimulantes de colonias : apoyan el crecimiento de células en medios semisólidos
- Quimiocinas : median la quimioatracción ( quimiotaxis ) entre las células.
Clasificación
Estructural
La homogeneidad estructural ha podido distinguir parcialmente entre citocinas que no demuestran un grado considerable de redundancia de modo que se pueden clasificar en cuatro tipos:
- El de cuatro α-hélice paquete familia ( InterPro : IPR009079 ): citocinas miembros tienen estructuras tridimensionales con un paquete de cuatro a-hélices . Esta familia, a su vez, se divide en tres subfamilias:
- la subfamilia IL-2 . Esta es la familia más numerosa. Contiene varias citocinas no inmunológicas que incluyen eritropoyetina (EPO) y trombopoyetina (TPO). [12] Se pueden agrupar en de cadena larga y de cadena corta citoquinas por topología. [13] Algunos miembros comparten la cadena gamma común como parte de su receptor. [14]
- la subfamilia del interferón (IFN) .
- la subfamilia IL-10 .
- La familia IL-1 , que incluye principalmente IL-1 e IL-18 .
- Las citocinas del nudo de cisteína ( IPR029034 ) incluyen miembros de la superfamilia beta del factor de crecimiento transformante , incluidos TGF-β1 , TGF-β2 y TGF-β3 .
- La familia IL-17 , que aún no se ha caracterizado por completo, aunque las citocinas miembros tienen un efecto específico en la promoción de la proliferación de células T que causan efectos citotóxicos.
Funcional
Una clasificación que resulta más útil en la práctica clínica y experimental fuera de la biología estructural divide las citocinas inmunológicas en aquellas que mejoran las respuestas inmunitarias celulares , tipo 1 (TNFα, IFN-γ, etc.), y aquellas que mejoran las respuestas de anticuerpos , tipo 2 (TGF -β, IL-4 , IL-10, IL-13 , etc.). Un foco de interés clave ha sido que las citocinas en uno de estos dos subconjuntos tienden a inhibir los efectos de las del otro. La desregulación de esta tendencia está en estudio intensivo por su posible papel en la patogénesis de los trastornos autoinmunes . Varias citocinas inflamatorias son inducidas por estrés oxidativo . [15] [16] El hecho de que las citocinas por sí mismas desencadenan la liberación de otras citocinas [17] [18] [19] y también conducen a un aumento del estrés oxidativo las hace importantes en la inflamación crónica , así como en otras respuestas inmunitarias, como fiebre y proteínas de fase aguda del hígado (IL-1,6,12, IFN-a). Las citocinas también juegan un papel en las vías antiinflamatorias y son un posible tratamiento terapéutico para el dolor patológico por inflamación o lesión de nervios periféricos. [20] Existen citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias que regulan esta vía.
Receptores
En los últimos años, los receptores de citocinas han llegado a demandar la atención de más investigadores que las propias citocinas, en parte debido a sus características notables y en parte porque una deficiencia de receptores de citocinas ahora se ha relacionado directamente con ciertos estados de inmunodeficiencia debilitantes. En este sentido, y también porque la redundancia y el pleomorfismo de las citocinas son, de hecho, una consecuencia de sus receptores homólogos, muchas autoridades piensan que una clasificación de los receptores de citocinas sería más útil clínica y experimentalmente.
Por lo tanto, se ha intentado una clasificación de los receptores de citocinas basada en su estructura tridimensional. Esta clasificación, aunque aparentemente engorrosa, proporciona varias perspectivas únicas para objetivos farmacoterapéuticos atractivos.
- Superfamilia de inmunoglobulinas (Ig) , que están presentes de manera ubicua en varias células y tejidos del cuerpo de los vertebrados, y comparten homología estructural con inmunoglobulinas ( anticuerpos ), moléculas de adhesión celular e incluso algunas citocinas. Ejemplos: tipos de receptores de IL-1.
- Familia del factor de crecimiento hematopoyético (tipo 1), cuyos miembros tienen ciertos motivos conservados en su dominio de aminoácidos extracelular . El receptor de IL-2 pertenece a esta cadena, cuya deficiencia de la cadena γ (común a varias otras citocinas) es directamente responsable de la forma ligada al cromosoma X de la inmunodeficiencia combinada grave ( X-SCID ).
- Familia del interferón (tipo 2), cuyos miembros son receptores de IFN β y γ.
- Familia de factores de necrosis tumoral (TNF) (tipo 3), cuyos miembros comparten un dominio de unión extracelular común rico en cisteína , e incluye varios otros ligandos no citocinas como CD40 , CD27 y CD30 , además de los ligandos en los que se nombra la familia.
- Familia de siete hélices transmembrana , el tipo de receptor ubicuo del reino animal. Todos los receptores acoplados a proteína G (de hormonas y neurotransmisores) pertenecen a esta familia. Los receptores de quimiocinas, dos de los cuales actúan como proteínas de unión para el VIH ( CD4 y CCR5 ), también pertenecen a esta familia. [ cita requerida ]
- Familia de receptores de interleucina-17 (IL-17R), que muestra poca homología con cualquier otra familia de receptores de citocinas. Los motivos estructurales conservados entre los miembros de esta familia incluyen: un dominio extracelular similar a la fibronectina III, un dominio transmembrana y un dominio SERIF citoplásmico. Los miembros conocidos de esta familia son los siguientes: IL-17RA, IL-17RB, IL-17RC, IL17RD e IL-17RE. [21]
Efectos celulares
Cada citocina tiene un receptor de superficie celular coincidente . Las siguientes cascadas de señalización intracelular alteran las funciones celulares. Esto puede incluir la regulación positiva y / o negativa de varios genes y sus factores de transcripción , lo que da como resultado la producción de otras citocinas, un aumento en el número de receptores de superficie para otras moléculas o la supresión de su propio efecto por inhibición por retroalimentación . El efecto de una citocina particular en una célula determinada depende de la citocina, su abundancia extracelular, la presencia y abundancia del receptor complementario en la superficie celular y las señales posteriores activadas por la unión del receptor; estos dos últimos factores pueden variar según el tipo de célula. Las citocinas se caracterizan por una redundancia considerable, en el sentido de que muchas citocinas parecen compartir funciones similares. Parece una paradoja que las citocinas que se unen a los anticuerpos tengan un efecto inmunológico más fuerte que la citocina sola. Esto puede dar lugar a dosis terapéuticas más bajas.
Se ha demostrado que las citocinas inflamatorias causan una inhibición dependiente de IL-10 de la expansión y función de las células T [22] regulando al alza los niveles de PD-1 en los monocitos, lo que conduce a la producción de IL-10 por los monocitos después de la unión de PD- 1 de PD-L. [22] Las reacciones adversas a las citocinas se caracterizan por inflamación local y / o ulceración en los lugares de inyección. En ocasiones, estas reacciones se observan con erupciones papulares más generalizadas . [23]
Roles en salud y enfermedad
Las citocinas a menudo están involucradas en varios procesos de desarrollo durante el desarrollo embrionario . [24] [nb 1] [25] [nb 2] Las citocinas son cruciales para combatir infecciones y otras respuestas inmunes. [26] Sin embargo, pueden convertirse en dysregulated y patológico en la inflamación , trauma, sepsis , [26] y accidente cerebrovascular hemorrágico . [27]
Efectos adversos
Los efectos adversos de las citocinas se han relacionado con muchas enfermedades y afecciones que van desde la esquizofrenia , la depresión mayor [28] y la enfermedad de Alzheimer [29] hasta el cáncer . [30] La integridad normal del tejido se conserva mediante interacciones de retroalimentación entre diversos tipos de células mediadas por moléculas de adhesión y citocinas secretadas; la alteración de los mecanismos de retroalimentación normales en el cáncer amenaza la integridad de los tejidos. [31]
La secreción excesiva de citocinas puede desencadenar un peligroso síndrome de tormenta de citocinas . Las tormentas de citocinas pueden haber sido la causa de eventos adversos graves durante un ensayo clínico de TGN1412 . [32] También se sospecha que las tormentas de citocinas son la principal causa de muerte en la pandemia de "gripe española" de 1918 . Las muertes se inclinaron más hacia las personas con un sistema inmunológico saludable, debido a su capacidad para producir respuestas inmunitarias más fuertes, con aumentos dramáticos en los niveles de citocinas. Otro ejemplo de tormenta de citocinas se ve en la pancreatitis aguda . Las citocinas son integrales y están implicadas en todos los ángulos de la cascada, lo que da como resultado el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica y la falla multiorgánica asociada con esta catástrofe intraabdominal. [33] En la pandemia de COVID-19 , algunas muertes por COVID-19 se han atribuido a tormentas de liberación de citocinas. [34] [35] [36] Los datos actuales sugieren que las tormentas de citocinas pueden ser la fuente de daño extenso del tejido pulmonar y coagulación disfuncional en las infecciones por COVID-19 . [37]
Uso médico como drogas
Algunas citocinas se han desarrollado en terapias de proteínas utilizando tecnología de ADN recombinante . [ cita requerida ] Las citocinas recombinantes que se utilizan como fármacos a partir de 2014 incluyen: [38]
- Proteína morfogenética ósea (BMP), utilizada para tratar afecciones relacionadas con los huesos.
- Eritropoyetina (EPO), utilizada para tratar la anemia.
- Factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), utilizado para tratar la neutropenia en pacientes con cáncer.
- Factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), utilizado para tratar la neutropenia y las infecciones fúngicas en pacientes con cáncer.
- Interferón alfa , utilizado para tratar la hepatitis C y la esclerosis múltiple
- Interferón beta , utilizado para tratar la esclerosis múltiple
- Interleucina 2 (IL-2), utilizada para tratar el cáncer.
- Interleucina 11 (IL-11), utilizada para tratar la trombocitopenia en pacientes con cáncer.
- El interferón gamma se utiliza para tratar la enfermedad granulomatosa crónica [39] y la osteopetrosis [40].
Ver también
- Adipokines
- Apoptosis
- Redundancia de citocinas
- Síndrome de liberación de citocinas
- Ensayo de secreción de citoquinas
- Ensayos ELISA
- Myokine
- Transducción de señales
- Linfopoyetina del estroma tímico
- Virokine
Notas
- ^ Saito explica que "mucha evidencia ha sugerido que las citocinas y quimiocinas juegan un papel muy importante en la reproducción, es decir, la implantación de embriones, el desarrollo endometrial y el crecimiento y diferenciación del trofoblasto al modular los sistemas inmunológico y endocrino".
- ^ Chen explica la actividad reguladora de LIF en embriones humanos y murinos: "En conclusión, los embriones humanos preimplantatorios expresan ARNm de LIF y LIF-R. La expresión de estas transcripciones indica que los embriones de preimplantación pueden responder a LIF que se origina en el entorno circundante o de los propios embriones y ejerciendo su función de manera paracrina o autocrina ". (719)
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enlaces externos
- Foro de señalización de citoquinas
- Tutorial de citoquinas
- Resumen de genes de citocinas, ontología, vías y más: Portal de análisis y base de datos de inmunología (ImmPort)
- Lesión por reperfusión en un accidente cerebrovascular en eMedicine