JX-594 es un virus oncolítico diseñado para atacar y destruir las células cancerosas . [1] También se conoce como Pexa-Vec , [2] INN pexastimogene devacirepvec [3] ) y fue construido en el laboratorio del Dr. Edmund Lattime en la Universidad Thomas Jefferson, probado en ensayos clínicos en pacientes con melanoma, y autorizado y desarrollado por SillaJen .
JX-594 es una cepa Copenhagen [4] modificada (o cepa Wyeth [3] ) de poxvirus vaccinia diseñado mediante la adición del gen GM-CSF y la deleción del gen de timidina quinasa que limita la replicación viral a células con altos niveles de timidina quinasa típicamente visto en células cancerosas con un gen RAS o p53 mutado . [5] El virus también tiene la inserción del gen LacZ bajo el control del promotor p7.5. [3] El virus mata las células infectadas / cancerosas por lisis y también expresa GM-CSF que puede ayudar a iniciar una respuesta inmunitaria antitumoral.[6] [7] [8]
Tiene la designación de fármaco huérfano de la Administración de Drogas y Alimentos de EE . UU. Y EUMA [ aclaración necesaria ] para el tratamiento del carcinoma hepatocelular (cáncer de hígado). [2]
En los ensayos clínicos, las dosis se han administrado mediante inyección intratumoral o intravenosa. [3]
Tecnología
Pexa-Vec (JX-594) es el producto candidato más avanzado de la plataforma patentada SOLVE ™ (Ingeniería selectiva de vacunas oncolíticas) de SillaJen. [9] [se necesita una fuente no primaria ] SOLVE [9] se utiliza para optimizar la orientación del virus a tipos específicos de cáncer, para seleccionar transgenes para incluirlos en el genoma viral y para optimizar la infección viral y / o la replicación selectivamente a través de mutaciones dirigidas.
Los virus oncolíticos podrían tener 3 ataques prolongados contra el cáncer: lisis celular directa con replicación y diseminación, activación inmunitaria y antivascular [10] [11] [12] [13]
- La replicación intratumoral selectiva tumoral del virus conduce a la lisis de la célula cancerosa infectada y la diseminación a las células cancerosas adyacentes [14] [se necesita una fuente no primaria ]
- La inducción de linfocitos T citotóxicos específicos del tumor y el "armado" para la expresión de productos transgénicos terapéuticos (por ejemplo, GM-CSF ) mejoran la respuesta inmunitaria al tumor [14]
- El flujo sanguíneo a los tumores se puede bloquear después de la replicación y diseminación intratumoral [14] JX-900 (VVDD): [15] [se necesita fuente no primaria ] Plataforma VVDD: Inmunoterapia oncolítica mejorada de próxima generación . [dieciséis]
JX-900 (VVDD): [15] Plataforma VVDD: Inmunoterapia oncolítica mejorada de próxima generación . [dieciséis]
- JX-900 es una serie de vacuna vaccinia modificada (cepa Western Reserve) con potencia oncolítica mejorada
- Atenuación mediante "doble deleción": inactivación de genes de timidina quinasa y factor de crecimiento de vaccinia
- Experiencia de JX-929 (vvDD que expresa CD para profármaco 5-FU) en tumores sólidos ( CCR y melanoma )
- JX-970 (vvDD que expresa [[factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos]) próxima generación de la serie VVDD
Ensayos clínicos
Se está llevando a cabo un ensayo clínico de fase 3, aleatorizado, abierto, de Pexa-Vec más sorafenib versus sorafenib en pacientes con carcinoma hepatocelular avanzado que no han recibido previamente ninguna terapia sistémica. El estudio se está realizando para determinar y comparar la supervivencia general de los pacientes en los dos brazos de tratamiento. [17] [se necesita fuente no primaria ] El estudio está patrocinado por SillaJen, Inc. [18]
Mecanismo de acción de Pexa-Vec (Jx-594)
La terapia experimental, Pexa-Vec, es un virus vaccinia atenuado diseñado para estimular la inmunidad antitumoral y lisar directamente las células tumorales. Pexa-Vec tiene selectividad contra el cáncer a través de la desactivación de su gen de timidina quinasa, y ha sido diseñado para expresar el gen del factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos para estimular una respuesta inmunitaria antitumoral sistémica. Los investigadores creen que Pexa-Vec puede ser un tratamiento sistémico del carcinoma heptocelular al inducir la necrosis tumoral y el encogimiento de los tumores inyectados y no inyectados después de la administración intratumoral directa. Los datos finales de un estudio de fase 2 aleatorizado con rango de dosis de Pexa-Vec [19] en principalmente pacientes sin tratamiento previo con sorafenib con carcinoma hepatocelular avanzado demostraron que el riesgo de muerte para los pacientes que recibieron Pexa-Vec en la dosis alta se redujo notablemente (en casi 60 por ciento; cociente de riesgo = 0,41) en comparación con los pacientes asignados al azar a un control de dosis baja (una décima parte de la dosis alta). La mediana de supervivencia global para los grupos de dosis alta y baja fue de 14,1 meses frente a 6,7 meses, respectivamente (p = 0,020 para la superioridad de la dosis alta). Pexa-Vec fue bien tolerado, y los pacientes experimentaron síntomas transitorios similares a los de la gripe que generalmente se resolvieron en 24 horas. [17] [1]
A junio de 2018,[actualizar]estos son los ensayos clínicos que investigan Pexa-Vec. [2] [20] [21] [22] [23] [ necesita actualización ]
Indicación | Fase | Estado | Notas | Patrocinador | Árbitro |
---|---|---|---|---|---|
Carcinoma hepatocelular | III | Reclutamiento | Combinado con sorafenib | SillaJen | NCT02562755 |
Tumores sólidos | II | Reclutamiento | Combinado con ciclofosfamida metronómica | Investigador | NCT02630368 |
Carcinoma de células renales 2L | I | Reclutamiento | Combinado con REGN2810 | SillaJen | NCT03294083 |
Cáncer colorrectal 2L / 3L | I | Reclutamiento | Combinado con PD-L1 y CTLA4 | Investigador | |
Cáncer de hígado | I | Reclutamiento | Combinado con Nivolumab | Transgén | NCT03071094 |
Tumores sólidos | I | Reclutamiento | Combinado con ipilimumab | Investigador | NCT02977156 |
Diseño del estudio
Los participantes serán asignados al azar a uno de los dos brazos de tratamiento, teniendo la misma probabilidad de recibir Pexa-Vec seguido de sorafenib o sorafenib solo.
Grupo A: Pexa-Vec seguido de sorafenib
- Los participantes visitarán el centro del estudio aproximadamente 14 veces durante 18 semanas. [17]
- Todos los tratamientos con Pexa-Vec (3) se administrarán mediante inyecciones intratumorales en los tumores hepáticos.
- Una vez finalizada la serie de inyecciones de Pexa-Vec, los pacientes recibirán sorafenib a partir de la semana 6 del estudio.
Brazo B: sorafenib
- Los participantes visitarán el centro del estudio aproximadamente 12 veces durante 18 semanas y recibirán sorafenib según el estándar de atención. [17]
Candidatos de canalización
JX-Next Generation [24]
Los nuevos virus oncolíticos en la tubería de SillaJen se diseñan a través de la plataforma Selective Oncolytic Vaccinia Engineering (SOLVE).
JX-929
JX-929 se deriva del virus vaccinia de la cepa Western Reserve . La selectividad tumoral de JX-929 se ha optimizado mediante la eliminación de la timidina quinasa y el factor de crecimiento de vaccinia. JX-929 se ha administrado como monoterapia a pacientes con cáncer de mama , colorrectal y de páncreas mediante inyecciones intratumorales e intravenosas en un ensayo clínico de fase 1 de escalada de dosis. Este estudio de fase 1 mostró la entrega y la replicación dentro de los tumores [25] tanto IT [26] como IV. [27] [ aclaración necesaria ]
JX-970
JX-970 también se deriva de un virus vaccinia de la cepa Western Reserve y utiliza los mismos mecanismos de selectividad tumoral que JX-929. Además, expresa el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos para estimular las respuestas inmunes. En estudios no clínicos, la columna vertebral JX-970 ejerció un efecto reductor de volumen del tumor y, al mismo tiempo, demostró una preferencia selectiva por los tejidos tumorales. [26] El precursor de JX-970 es JX-963, que demostró eficacia en estudios preclínicos.
Referencias
- ^ Un virus contre le cancer 25 de marzo de 2012, Radio Canada (en francés)
- ^ a b Jennerex obtuvo la designación de fármaco huérfano de la FDA para Pexa-Vec en el carcinoma hepatocelular (HCC)
- ^ a b c d Estudio de fase 1 de Intratumoral Pexa-Vec (JX-594), un virus vaccinia oncolítico e inmunoterapéutico, en pacientes pediátricos con cáncer
- ^ Transgene presenta datos sobre la actividad citotóxica mejorada de virus oncolíticos que expresan intracuerpos en líneas celulares tumorales resistentes. Octubre de 2016
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enlaces externos
- John C. Bell, doctorado
- Sitio web de Jennerex