Joseph S. Takahashi es un neurobiólogo y genetista estadounidense de origen japonés . Takahashi es profesor del Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas y también investigador del Instituto Médico Howard Hughes . [2] [3] El grupo de investigación de Takahashi descubrió la base genética del reloj circadiano de los mamíferos en 1994 e identificó el gen Clock en 1997. [4] [5] [6] Takahashi fue elegido miembro de la Academia Nacional de Ciencias en 2003. [ 1]
Joseph S. Takahashi | |
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Nació | 16 de diciembre de 1951 (edad Tokio, Japón | 69)
Nacionalidad | americano |
alma mater | Swarthmore College de la Universidad de Oregon |
Conocido por | Descubriendo el gen CLOCK |
Carrera científica | |
Campos | Neurobiología Genética |
Instituciones | UT Southwestern Howard Hughes Medical Institute |
Influencias | Norman Meinkoth Kenneth Rawson Patricia DeCoursey Michael Menaker [1] |
Fondo
Takahashi se graduó de Richard Montgomery High School en Rockville, Maryland en 1970. [3] Takahashi asistió a Swarthmore College y se graduó con un título en biología en 1974. [1] Trabajó con Patricia DeCoursey en la Universidad de Carolina del Sur durante un año después de graduarse. y luego solicitó trabajar con Michael Menaker en la Universidad de Texas, Austin . Menaker finalmente se mudó a la Universidad de Oregon, donde Takahashi recibió su doctorado en neurociencia. en 1981. [1] Takahashi fue becario postdoctoral en el Instituto Nacional de Salud Mental durante dos años con Martin Zatz antes de asumir un puesto de profesor en el Departamento de Neurobiología y Fisiología de la Universidad Northwestern en 1983, donde ocupó un puesto de 26 años . [1] Takahashi se unió a la facultad del Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas en Dallas en 2008 como su Cátedra Distinguida Loyd B. Sands en Neurociencia. [2] Takahashi también es miembro del Consejo Asesor Científico de Hypnion Inc., una empresa centrada en el desarrollo de nuevas terapias para los trastornos del sistema nervioso central que afectan el sueño y la vigilia, así como anomalías del ritmo circadiano. [7] También se desempeña como miembro de los consejos editoriales de Neuron , Physiological Genomics y Journal of Biological Rhythms . [8]
Contribuciones a la investigación
Estudios del SCN - el marcapasos circadiano
A principios de la década de 1980, Takahashi y Menaker estudiaron el sistema de cultivo de la glándula pineal de las aves in vitro para comprender las oscilaciones circadianas, y demostraron que el núcleo supraquiasmático (SCN) del hipotálamo , [9] que había sido identificado como el centro de control de los ritmos circadianos en los mamíferos, jugó el mismo papel en las aves. [10] Los autores también colaboraron con DeCoursey y utilizaron hámsters para demostrar que el sistema de fotorreceptores responsable del arrastre de los ritmos circadianos es diferente al del sistema visual. [11]
En 2010, Takahashi, Buhr y Yoo examinaron el potencial de las fluctuaciones de temperatura para arrastrar osciladores biológicos. El hallazgo de que el marcapasos circadiano maestro, un oscilador robusto que generalmente solo es arrastrado por ciclos ambientales de luz / oscuridad, también fue capaz de adaptarse a las fluctuaciones de temperatura cuando se aisló in vitro indica que el restablecimiento de la temperatura es una propiedad fundamental de todos los relojes de mamíferos y probablemente funciona a través de un mecanismo altamente conservado en todas las células de mamíferos. Esto también sugiere que los ritmos de temperatura corporal, controlados por el SCN en los mamíferos homeotérmicos , es un mecanismo potencial a través del cual el reloj maestro puede sincronizar los osciladores circadianos dentro de los tejidos de todo el cuerpo. [12]
Estudios de las propiedades circadianas de los genes del reloj de los mamíferos
La investigación de Takahashi ha llevado a muchos avances en la comprensión de cómo el reloj circadiano de los mamíferos afecta la fisiología y las relaciones con el medio ambiente. En 1993, Takahashi y Michael Greenberg estudiaron los mecanismos del arrastre de los núcleos supraquiasmáticos de los mamíferos a los ciclos de luz ambiental. Exploraron la relación entre la proteína de unión al elemento de respuesta de adenosina monofosfato cíclico fosforilado ( CREB ) y la transcripción de c-fos , una proteína previamente indicada como un componente de la vía de arrastre fótico. [13] Usando inmunoprecipitación , Takahashi y Greenberg pudieron demostrar que la fosforilación de CREB inducida por la luz ocurre solo durante la noche subjetiva. [14] Dado que se ha demostrado que CREB regula la transcripción de c-fos en células de feocromocitoma PC12 , [15] Takahashi y Greenberg pudieron concluir que la fosforilación de CREB en el SCN puede desempeñar un papel importante en el arrastre fótico de mamíferos. [14]
Después de la investigación in vitro sobre el sistema de cultivo de la glándula pineal utilizado para comprender las oscilaciones circadianas, las limitaciones del sistema de cultivo celular fueron evidentes y Takahashi cambió de método para comenzar a utilizar la genética avanzada y la clonación posicional, herramientas que no requerían un conocimiento avanzado del mecanismo subyacente. comprender las bases genéticas y moleculares de los ritmos circadianos. [1] [16] Usando cepas de ratón mutadas, Takahashi y sus colegas aislaron cepas con una duración anormal del período y descubrieron el gen del reloj en 1994. [17] Clonaron el gen del reloj circadiano de los mamíferos en 1997. [1] [18]
En 2000, Takahashi hizo lo que él llama una de sus contribuciones más significativas al campo, que fue la clonación del gen tau mutante identificado en 1988 por Menaker y Martin Ralph. [1] Desde su descubrimiento en 1988, el gen tau se había estudiado a fondo, sin embargo, debido a los recursos genómicos limitados en los hámsteres, el organismo en el que se descubrió, existía un problema que impedía realizar más estudios. Mediante el uso de un análisis de diferencias de representación genéticamente dirigido (GDRDA), los fragmentos de ADN que diferían entre los hámsteres mutantes y los de tipo salvaje. Con esta información, Takahashi utilizó la clonación sinténica posicional para identificar la sintenia con el genoma humano. Esto reveló que el gen está estrechamente relacionado con el gen doubletime (dbt) en Drosophila , y la caseína quinasa 1 épsilon (CKIe) en humanos, los cuales interactúan y regulan los niveles de PER . [19]
Fenotipos no circadianos del ratón mutante del reloj
Desde que identificó el mutante del reloj en 1994, [17] Takahashi ha continuado su investigación sobre esta mutación y la ha aplicado al estudio de trastornos clínicos, como la homeostasis irregular del sueño y la obesidad. [20] [21]
En 2000, él y sus colegas de Northwestern reconocieron que los ratones mutantes del reloj dormían de 1 a 2 horas menos por noche que los ratones de tipo salvaje. [20] Además, debido a que estos ratones carecen del sistema circadiano que regula el sueño consolidado en un momento determinado del día, el sueño en mutantes de reloj se distribuye a lo largo del día en ciclos de luz-oscuridad y en completa oscuridad. [20] Esta mutación da como resultado menos sueño REM y más tiempo en fases tempranas del sueño. [20]
En 2005, colaboró con Joseph Bass e informó sobre los efectos de las mutaciones en el gen del reloj sobre el metabolismo y la fisiología de los ratones. Sus experimentos compararon el aumento de peso en ratones mutantes Clock con el de los ratones de control y mostraron que los ratones mutantes tenían más probabilidades de aumentar de peso. Tal descubrimiento los influyó para seguir explorando el papel del gen del reloj en el apetito y la energía. En ratones mutantes Clock , informaron niveles deprimidos de orexina , un neuropéptido involucrado en la regulación de la alimentación. Este resultado proporciona más evidencia de que el gen del reloj tiene un impacto profundo en los procesos metabólicos en ratones. [21]
Desde entonces se ha descubierto que el metabolismo en sí juega un papel en la regulación del reloj. [22] En 2009, Joseph Bass, en colaboración con el grupo de Takahashi, descubrió que la nicotinamida fosforribosiltransferasa (NAMPT) mediaba la síntesis de la coenzima metabólica nicotinamida adenina dinucleótido (NAD + ), que ambos oscilan en un ciclo diario, pueden desempeñar un papel importante en la regulación de la actividad circadiana. . [22] Al medir las oscilaciones de los niveles de NAMPT y NAD + en los hígados de ratones mutantes y de tipo salvaje, determinaron que las oscilaciones en NAMPT regulaban NAD + que a su vez regulaba la desacetilasa SIRT1. [22]
Estudios continuos de mutagénesis
El uso de pantallas de mutagénesis (genética directa) encontró tanto el ratón mutante reloj [18] como el hámster mutante tau. [1] El laboratorio de Takahashi ha continuado usando este método para conducir a descubrimientos del papel del reloj circadiano en la visión, el aprendizaje, la memoria, el estrés y la adicción, entre otras propiedades conductuales. [1] [3]
En 2007, Takahashi y sus colegas de Northwestern realizaron una prueba de mutagénesis avanzada en ratones en busca de variaciones en las oscilaciones circadianas y posteriormente identificaron un mutante al que llamaron horas extraordinarias ( Ovtm ). [23] Utilizando la clonación posicional , la complementación genética y la hibridación in situ, Takahashi y sus colegas descubrieron que Ovtm era una mutación puntual que causaba una pérdida de función en FBXL3 , una proteína de caja F , y se expresaba en todo el cerebro y en el SCN. . Al analizar la expresión de genes conocidos del reloj circadiano en los mutantes Ovtm , observaron una disminución marcada en los niveles de ARNm y proteínas PER1 y PER2 en el cerebro y una disminución significativa solo en los niveles de ARNm de cry2 . [23] Takahashi y sus colegas propusieron que FBXL3 es un sitio objetivo para la degradación de proteínas en la proteína CRY2, lo que explicaría los niveles de proteína CRY2 relativamente normales. La retroalimentación negativa de otros elementos del reloj circadiano podría conducir al período de funcionamiento libre de aproximadamente 26 horas observado en ratones Ovtm . [23]
Papeles notables
- Vitaterna, MH; King, DP; Chang, AM; Kornhauser, JM; Lowrey, PL; McDonald, JD; Dove, WF; Pinto, LH; Turek, FW; Takahashi, JS (1994). "Mutagénesis y mapeo de un gen de ratón, Reloj, esencial para el comportamiento circadiano" . Ciencia . 264 (5159): 719–725. Bibcode : 1994Sci ... 264..719H . doi : 10.1126 / science.8171325 . PMC 3839659 . PMID 8171325 .
- Rey David; Zhao, Yaliang; Sangoram, Ashvin; Wilsbacher, Lisa; Tanaka, Monuru; Antoch, Marina; Steeves, Thomas; Vitaterna; Kornhauser; Lowrey, Phillip; Turek, Fred; Takahashi, JS (1997). "Clonación posicional del gen del reloj circadiano del ratón " . Celular . 89 (4): 641–653. doi : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80245-7 . PMC 3815553 . PMID 9160755 .
- Gekakis, Nicholas; Staknis, David; Nguyen, Hubert B .; Davis, Fred C .; Wilsbacher, Lisa D .; King, David P .; Takahashi, Joseph S .; Weitz, Charles J. (5 de junio de 1998). "Papel de la proteína CLOCK en el mecanismo circadiano de mamíferos". Ciencia . 280 (5369): 1564-1569. Código Bibliográfico : 1998Sci ... 280.1564G . doi : 10.1126 / science.280.5369.1564 . PMID 9616112 .
- Yoo, Seung-Hee; Yamazaki, Shin; Lowrey, Phillip; Shimomura, Kazuhiro; Ko, Caroline; Buhr, Ethan; Siepka, Sandra; Hong, Hee-Kyung; et al. (12 de febrero de 2004). "PERIOD2 :: LUCIFERASE informes en tiempo real de la dinámica circadiana revela oscilaciones circadianas persistentes en los tejidos periféricos del ratón" . PNAS . 101 (15): 5339–5346. Código bibliográfico : 2004PNAS..101.5339Y . doi : 10.1073 / pnas.0308709101 . PMC 397382 . PMID 14963227 .
- Ramsey KM, Yoshino J, Brace CS, Abrassart D, Kobayashi Y, Marcheva B, Hong HK, Chong JL, Buhr ED, Lee C, Takahashi JS, Imai S, Bass J (2009). "Ciclo de retroalimentación del reloj circadiano a través de la biosíntesis de NAD + mediada por NAMPT" . Ciencia . 324 (5927): 651–4. Código Bibliográfico : 2009Sci ... 324..651R . doi : 10.1126 / science.1171641 . PMC 2738420 . PMID 19299583 .Este artículo analiza el ciclo circadiano de Clock-Bmal que activa la transcripción de las proteínas Cry1, 2 y Per que reprime la transcripción de Clock-Bmal creando un ciclo diario de transcripción y activación de canales. Específicamente, Takahashi analiza los niveles de NAD + y NAMPT en el hígado.
- J, bajo; JS, Takahashi (3 de diciembre de 2010). "Integración circadiana del metabolismo y la energética" . Ciencia . 330 (6009): 1349-1354. Código Bibliográfico : 2010Sci ... 330.1349B . doi : 10.1126 / science.1195027 . PMC 3756146 . PMID 21127246 .
Referencias
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enlaces externos
- Página de inicio de UT Southwestern
- Página de inicio de la Universidad Northwestern
- Página de inicio del HHMI
- PNAS Biografía de Joseph S. Takahashi
- Ciclo de conferencias "Los genes mecánicos"