CLOCK ( Ciclos de salida locomotora circadiana Kaput ) o Clock es un gen que codifica un factor de transcripción básico hélice-bucle-hélice - PAS que se cree que afecta tanto a la persistencia como al período de los ritmos circadianos .
RELOJ | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | RELOJ , KAT13D, bHLHe8, regulador circadiano del reloj | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 601851 MGI : 99698 HomoloGene : 3603 GeneCards : CLOCK | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 4: 55,43 - 55,55 Mb | Crónicas 5: 76,21 - 76,3 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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La investigación muestra que el gen CLOCK desempeña un papel importante como activador de elementos posteriores en la vía crítica para la generación de ritmos circadianos. [5]
Descubrimiento
El gen Clock fue identificado por primera vez en 1994 por el Dr. Joseph Takahashi y sus colegas. Takahashi utilizó el cribado de mutagénesis avanzada de ratones tratados con N-etil-N-nitrosourea para crear e identificar mutaciones en genes clave que afectan ampliamente la actividad circadiana. [6] Los mutantes Clock descubiertos a través de la pantalla mostraban un período anormalmente largo de actividad diaria. Este rasgo resultó ser hereditario . Los ratones criados para ser heterocigotos mostraron períodos más largos de 24,4 horas en comparación con el período de control de 23,3 horas. Los ratones homocigotos para la mutación mostraron períodos de 27,3 horas, pero finalmente perdieron todo el ritmo circadiano después de varios días en constante oscuridad. [7] Eso demostró que los " genes Clock intactos " son necesarios para la función circadiana normal de los mamíferos [ ¿cómo? ] .
Función
Se ha descubierto que la proteína CLOCK juega un papel central como factor de transcripción en el marcapasos circadiano. [8] En Drosophila , CLOCK (CLK) recién sintetizado se hipofosforila en el citoplasma antes de entrar en el núcleo. Una vez en los núcleos, CLK se localiza en focos nucleares y luego se redistribuye de manera homogénea. CYCLE (CYC) (también conocido como dBMAL para el ortólogo BMAL1 en mamíferos) se dimeriza con CLK a través de sus respectivos dominios PAS . Este dímero luego recluta la proteína de unión a CREB (CBP) coactivadora y se fosforila más. [9] Una vez fosforilado, este complejo CLK-CYC se une a los elementos de la caja E de los promotores de período (per) y atemporal (tim) a través de su dominio bHLH, provocando la estimulación de la expresión génica de per y tim . Un gran exceso molar de proteínas de período (PER) y atemporales (TIM) provoca la formación del heterodímero PER-TIM que evita que el heterodímero CLK-CYC se una a las cajas E de per y tim , bloqueando esencialmente la transcripción de per y tim . [5] [10] CLK está hiperfosforilada cuando DoubleTime (DBT) quinasa interactúa con el CLK-CYC complejas de una manera dependiente de PER, desestabilizan tanto CLK y PER, que conduce a la degradación de ambas proteínas. [10] CLK hipofosforilado luego se acumula, se une a las cajas E de per y tim y activa su transcripción una vez más. [10] Este ciclo de fosforilación postraduccional sugiere que la fosforilación temporal de CLK ayuda en el mecanismo de sincronización del reloj circadiano. [9]
Un modelo similar se encuentra en ratones, en los que BMAL1 se dimeriza con CLOCK para activar la transcripción per y criptocromo ( cry ). Las proteínas PER y CRY forman un heterodímero que actúa sobre el heterodímero CLOCK-BMAL para reprimir la transcripción de per y cry . [11] El heterodímero CLOCK: BMAL1 funciona de manera similar a otros complejos activadores de la transcripción; RELOJ: BMAL1 interactúa con los elementos reguladores E-box. Las proteínas PER y CRY se acumulan y dimerizan durante la noche subjetiva, y se trasladan al núcleo para interactuar con el complejo CLOCK: BMAL1, inhibiendo directamente su propia expresión. Esta investigación ha sido realizada y validada mediante análisis cristalográfico. [12]
CLOCK exhibe actividad de histona acetil transferasa (HAT), que se ve reforzada por la dimerización con BMAL1. [13] El Dr. Paolo Sassone-Corsi y sus colegas demostraron in vitro que la actividad de HAT mediada por CLOCK es necesaria para rescatar los ritmos circadianos en mutantes de Clock. [13]
Papel en otros circuitos de retroalimentación
El dímero CLOCK-BMAL participa en la regulación de otros genes y bucles de retroalimentación. Una enzima SIRT1 también se une al complejo CLOCK-BMAL y actúa para suprimir su actividad, quizás por desacetilación de Bmal1 y las histonas circundantes . [14] Sin embargo, el papel de SIRT1 sigue siendo controvertido y también puede tener un papel en la desacetilación de la proteína PER, dirigiéndola a su degradación. [15]
El dímero CLOCK-BMAL actúa como una rama positiva de un circuito de retroalimentación. La unión de CLOCK-BMAL a un elemento promotor de caja E activa la transcripción de genes de reloj como por 1, 2 y 3 y tim en ratones. Se ha demostrado en ratones que CLOCK-BMAL también activa el gen de la nicotinamida fosforribosiltransferasa (también llamado Nampt ), que forma parte de un circuito de retroalimentación independiente. Este circuito de retroalimentación crea un oscilador metabólico. El dímero CLOCK-BMAL activa la transcripción del gen Nampt , que codifica la proteína NAMPT. NAMPT es parte de una serie de reacciones enzimáticas que convierten la niacina (también llamada nicotinamida ) en NAD . SIRT1, que requiere NAD por su actividad enzimática, luego usa niveles aumentados de NAD para suprimir BMAL1 mediante desacetilación. Esta supresión da como resultado menos transcripción de NAMPT, menos proteína NAMPT, menos NAD producido y, por lo tanto, menos SIRT1 y menos supresión del dímero CLOCK-BMAL. Este dímero puede activar de nuevo positivamente la transcripción del gen Nampt y el ciclo continúa, creando otro bucle oscilatorio que involucra a CLOCK-BMAL como elementos positivos. El papel clave que juega el reloj en los ciclos metabólicos y circadianos destaca la estrecha relación entre el metabolismo y los relojes circadianos. [dieciséis]
Mutantes
Los organismos mutantes del reloj pueden poseer una mutación nula o un alelo antimórfico en el locus del reloj que codifica un antagonista de la proteína de tipo salvaje. La presencia de una proteína antimórfica regula negativamente los productos transcripcionales normalmente regulados al alza por Clock . [17]
Drosophila
En Drosophila , Allada, Hall y Rosbash identificaron una forma mutante de Clock ( Jrk ) en 1998. El equipo utilizó genética avanzada para identificar ritmos no circadianos en moscas mutantes. Jrk resulta de un codón de parada prematuro que elimina el dominio de activación de la proteína CLOCK. Esta mutación provoca efectos dominantes: la mitad de las moscas heterocigotas con este gen mutante tienen un período prolongado de 24,8 horas, mientras que la otra mitad se vuelve arrítmica. Las moscas homocigotas pierden su ritmo circadiano. Además, los mismos investigadores demostraron que estas moscas mutantes expresan niveles bajos de proteínas PER y TIM, lo que indica que Clock funciona como un elemento positivo en el ciclo circadiano. Si bien la mutación afecta el reloj circadiano de la mosca, no causa ningún defecto fisiológico o de comportamiento. [18] La secuencia similar entre Jrk y su homólogo de ratón sugiere que los componentes comunes del ritmo circadiano estaban presentes tanto en los antepasados de Drosophila como de los ratones. Un alelo recesivo de Clock conduce a arritmicidad conductual mientras mantiene oscilaciones moleculares y transcripcionales detectables. Esto sugiere que Clk contribuye a la amplitud de los ritmos circadianos. [19]
Ratones
El ratón homólogo del mutante Jrk es el mutante ClockΔ19 que posee una deleción en el exón 19 del gen Clock . Esta mutación dominante negativa da como resultado un dímero CLOCK-BMAL defectuoso, lo que hace que los ratones tengan una capacidad disminuida para activarse por transcripción. En la oscuridad constante, los ratones ClockΔ19 heterocigotos para el alelo mutante Clock exhiben períodos circadianos prolongados, mientras que los ratones ClockΔ19 / Δ19 homocigóticos para el alelo se vuelven arrítmicos. [7] Tanto en heterocigotos como en homocigotos, esta mutación también produce períodos prolongados y arritmicidad a nivel unicelular. [20]
Clock - / - ratones mutantes nulos, en los que Clock ha sido eliminado, muestran ritmos circadianos completamente normales. El descubrimiento de un mutante de Clock nulo con un fenotipo de tipo salvaje desafió directamente la premisa ampliamente aceptada de que Clock es necesario para la función circadiana normal. Además, sugirió que no es necesario que exista el dímero CLOCK-BMAL1 para modular otros elementos de la vía circadiana. [21] El dominio PAS neuronal que contiene la proteína 2 ( NPAS2 , un parámetro CLOCK [22] ) puede sustituir a CLOCK en estos ratones sin reloj . Los ratones con un alelo NPAS2 mostraron períodos más cortos al principio, pero eventualmente un comportamiento arrítmico. [23]
Efectos observados
En los seres humanos, un polimorfismo en Clock , rs6832769, puede estar relacionado con la agradabilidad del rasgo de personalidad . [24] Otro polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en Clock , 3111C, se ha asociado con la preferencia diurna . [25] Este SNP también se asocia con un aumento del insomnio , [26] dificultad para perder peso, [27] y la recurrencia de episodios depresivos mayores en pacientes con trastorno bipolar . [28]
En ratones, Clock se ha relacionado con trastornos del sueño , metabolismo , embarazo y trastornos del estado de ánimo . Los ratones mutantes del reloj duermen menos que los ratones normales cada día. [29] Los ratones también muestran niveles alterados de glucosa plasmática y ritmos en la ingesta de alimentos. [30] Estos mutantes desarrollan síntomas de síndrome metabólico con el tiempo. [31] Además, los mutantes Clock demuestran ciclos estrales interrumpidos y mayores tasas de fracaso del embarazo a término. [32] Mutant Clock también se ha relacionado con síntomas similares al trastorno bipolar en ratones, que incluyen manía y euforia . [33] Los ratones mutantes del reloj también exhiben una mayor excitabilidad de las neuronas de dopamina en los centros de recompensa del cerebro. [34] Estos resultados han llevado a la Dra. Colleen McClung a proponer el uso de ratones mutantes Clock como modelo para los trastornos del estado de ánimo y el comportamiento humanos.
También se ha demostrado que el dímero CLOCK-BMAL activa el receptor alfa inverso de erb ( Rev-ErbA alfa ) y el receptor huérfano del ácido retinoico alfa ( ROR-alfa ). REV-ERBα y RORα regulan Bmal uniéndose a elementos de respuesta del receptor huérfano relacionados con el ácido retinoico (RORE) en su promotor. [35] [36]
Las variaciones en la epigenética del gen Clock pueden aumentar el riesgo de cáncer de mama . [37] Se encontró que en las mujeres con cáncer de mama, había significativamente menos metilación de la región promotora del reloj . También se observó que este efecto fue mayor en mujeres con tumores negativos al receptor de estrógeno y progesterona. [38]
El gen CLOCK también puede ser un objetivo para mutaciones somáticas en cánceres colorrectales inestables de microsatélites . Aproximadamente la mitad de los genes diana de inestabilidad de microsatélites novedosos putativos responsables del cáncer colorrectal contenían mutaciones CLOCK. [39] La investigación incipiente sobre la expresión de genes circadianos en el tejido adiposo sugiere que la supresión del gen CLOCK puede correlacionarse causalmente no solo con la obesidad, sino también con la diabetes tipo 2, [40] con respuestas físicas cuantitativas a la ingesta de alimentos circadianos como entradas potenciales al sistema de reloj. [41]
Ver también
- Gen BMAL1
- Gen del ciclo
- Rasgos familiares del sueño
- PDF (gen)
- Gen del período
- Factor de dispersión de pigmentos (pdf)
- Núcleo supraquiasmático
- Gen atemporal
Referencias
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Otras lecturas
- Wager-Smith K, Kay SA (septiembre de 2000). "Genética del ritmo circadiano: de moscas a ratones y humanos". Genética de la naturaleza . 26 (1): 23–7. doi : 10.1038 / 79134 . PMID 10973243 . S2CID 6923885 .
enlaces externos
- Reloj + proteína en los títulos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Diccionario de fisiología circadiana
- Ubicación del genoma CLOCK humano y página de detalles del gen CLOCK en UCSC Genome Browser .