Michael Menaker (19 de mayo de 1934 - 14 de febrero de 2021), [1] fue un investigador estadounidense de cronobiología y fue profesor de biología de la Commonwealth en la Universidad de Virginia . Su investigación se centró en la ritmicidad circadiana de los vertebrados, incluida la contribución a la comprensión de las vías de entrada de luz en los fotorreceptores extrarretinianos de vertebrados no mamíferos, el descubrimiento de una mutación de la ritmicidad circadiana en los mamíferos ( mutación tau en hámsteres dorados ) y la localización de un oscilador circadiano en la glándula pineal del pájaro. Escribió casi 200 publicaciones científicas. [2]
Michael Menaker | |
---|---|
Nació | |
Fallecido | 14 de febrero de 2021 Virginia , Estados Unidos | (86 años)
alma mater | Swarthmore College ( BA ) Universidad de Princeton |
Carrera científica | |
Campos | Biología |
Asesor de doctorado | Colin Pittendrigh |
Temprana edad y educación
Menaker creció en la ciudad de Nueva York y asistió a Swarthmore College .
Después de graduarse de Swarthmore College en 1955 con una licenciatura en Biología, Menaker pasó a la Universidad de Princeton . [3] En el laboratorio de Colin Pittendrigh, [4] [5] el padre de la investigación sobre relojes biológicos , Menaker estudió el ritmo circadiano endógeno de los murciélagos ( Myotis lucifugus ). [6]
Se graduó de la Universidad de Princeton con un Ph.D. en 1960, y continuó sus estudios postdoctorales en el laboratorio de Donald Griffin [5] en la Universidad de Harvard . [3] A medida que continuaba estudiando los murciélagos, su interés pasó de los ritmos circadianos a los patrones de hibernación. [7] Cuando Menaker se unió a la facultad de la Universidad de Texas en Austin en 1962, [4] pasó a estudiar los ritmos circadianos en el gorrión común ( Passer domesticus ) [8] y el hámster dorado ( Mesocricetus auratus ). [9]
Carrera académica
Menaker ha ocupado cargos académicos en la Universidad de Texas, la Universidad de Oregon y, más recientemente, en la Universidad de Virginia , donde ha sido profesor de biología del Commonwealth desde 1987. [3] Se desempeñó como presidente del Departamento de Biología en Virginia desde 1987-1993. [3] Ha sido mentor de varios expertos en el campo de la cronobiología, entre ellos Joseph Takahashi , [10] Presidente del Departamento de Neurociencia del Centro Médico de la Universidad de Texas Southwestern; Heidi Hamm, presidenta del Departamento de Farmacología de la Universidad de Vanderbilt ; y el profesor Carl Johnson de Ciencias Biológicas en la Universidad de Vanderbilt. Es autor de casi 200 artículos y ha mantenido subvenciones para apoyar su investigación durante más de 60 años. [5]
Trabajo científico
Descubrimiento de fotorreceptores extrarretinianos en el gorrión común
En 1968, Menaker proporcionó evidencia de la existencia de fotorreceptores extrarretinianos que eran suficientes para el fotoentrenamiento midiendo el comportamiento locomotor rítmico como la señal de salida del reloj circadiano de los gorriones domésticos ( Passer domesticus ). Demostró que el fotoentrenamiento podría ocurrir en ausencia de neuronas ópticas, evidencia de la presencia de fotorreceptores extrarretinianos acoplados al reloj circadiano del gorrión común. [11] En este experimento, gorriones domésticos enucleados bilateralmente fueron expuestos a un ciclo artificial de luz y oscuridad. Se mantuvieron en constante oscuridad para determinar su período de funcionamiento libre y posteriormente se les permitió incorporarse a las señales de luz. La actividad locomotora se registró mediante la observación del comportamiento de posado de los gorriones. Probó tres posibles variables de confusión para el arrastre: (1) fluctuación de temperatura, (2) fragmentos de retina post-enucleación que permanecen en el ojo y (3) ectoparásitos que podrían transferir información de luz a través de sus movimientos en la piel de las aves. Para estudiar los efectos de la temperatura en los ritmos circadianos, Menaker expuso los gorriones enucleados a un panel electroluminiscente . Menaker trató a los gorriones con Dry-Die, un agente antiparasitario, para eliminar los posibles efectos de la transferencia de luz por parte de los ectoparásitos. Dado que los gorriones no se arrastraron durante las pruebas de fluctuación de temperatura y los gorriones permanecieron atrapados 10 meses después de la enucleación, un punto en el que cualquier exceso de la retina funcional se habría degradado, Menaker descartó estas posibles variables de confusión. [8] El laboratorio de Menaker concluyó que los gorriones eran capaces de adaptarse a las señales de luz ambiental. Estos resultados demuestran que los receptores de luz de la retina no son necesarios para el fotoentrenamiento , lo que indica que hay un fotorreceptor o fotorreceptores extrarretinianos que contribuyen a la actividad locomotora circadiana. Los hallazgos de Menaker en gorriones enucleados fueron consistentes con la regla de Aschoff , y concluyó que la retina y los receptores extrarretinianos contribuyen al proceso de fotoentrenamiento.
La glándula pineal como ubicación del oscilador circadiano en el gorrión común
En 1979, Menaker y Natille Headrick Zimmerman ampliaron el trabajo anterior de Menaker con gorriones domésticos, al explorar la influencia de la glándula pineal y el hipotálamo en los ritmos circadianos. Trasplantaron el tejido pineal de un gorrión a la cámara anterior de los ojos de un gorrión arrítmico pinealectomizado. Antes del procedimiento de trasplante, las aves donantes fueron arrastradas a un ciclo de fotoperiodo de luz: oscuridad 12:12 . Esto les permitió comparar el inicio de la actividad, medido por patrones de posado, de los donantes antes del trasplante pineal y los receptores después del trasplante. Al recibir el trasplante de tejido pineal, los gorriones previamente arrítmicos experimentaron el restablecimiento de la ritmicidad. De hecho, sus oscilaciones circadianas restablecidas se parecían al patrón de oscilación circadiana de la actividad locomotora de los gorriones donantes. El 20% de los gorriones que tuvieron trasplantes exitosos mostraron arritmicidad temporal en oscuridad constante por un período de 10 a 100 días, que no siempre se distribuyó de manera uniforme en la jornada de 24 horas; los gorriones, sin embargo, finalmente se volvieron rítmicos una vez más. [12] Menaker concluyó que la glándula pineal es un oscilador impulsor dentro de un sistema multicomponente.
Descubrimiento de la mutación tau en hámsters dorados
En 1988, Martin Ralph y Menaker se encontraron por casualidad con un hámster dorado macho mutante tau en un envío de su proveedor comercial, Charles River Laboratories , que se observó que tenía un período circadiano significativamente más corto que el característico de esa raza. Estos hámsteres dorados son reconocidos por su estrecha gama de períodos con una media típica de 24 horas. [13] Por lo tanto, en lugar de pasar por alto este hámster macho anormal, Menaker realizó experimentos de reproducción para producir mutantes tau homocigotos con un período de 20 horas y mutantes tau heterocigotos con un período de 22 horas. El patrón de herencia de esta tau abreviada indicó que la causa genética de este fenotipo se aisló en un solo alelo, proporcionando un enfoque genético para la determinación del mecanismo biológico. [14] Este análisis genético directo accidental produjo el primer espécimen que podría estudiarse para obtener información genética sobre los mecanismos circadianos de los mamíferos.
El primer hallazgo importante con esta cepa fue que el oscilador tenía que estar ubicado en el núcleo supraquiasmático (SCN). [14] Para probar esta conclusión, Menaker y sus colegas llevaron a cabo experimentos mediante los cuales el SCN de un hámster mutante tau se trasplantó a través de un injerto neural a un hámster de tipo salvaje con un SCN extirpado. Después de este procedimiento, el hámster que antes era de tipo salvaje mostró un período más corto que se parecía al mutante tau. Este resultado llevó a la conclusión de que el SCN es suficiente y necesario para los ritmos circadianos de los mamíferos. [14]
Investigación adicional del SCN como una estructura central de los ritmos circadianos por Silver, et al. descubrió que el SCN puede controlar el ritmo circadiano mediante una señal difusiva. [15] Trasplantaron el SCN como lo había hecho anteriormente Menaker, pero encapsularon el injerto evitando así el crecimiento de neuronas SCN mutantes. Incluso con el SCN restringido de esta manera, el hámster de tipo salvaje mostró un período más corto consistente con el período del SCN donado por el hámster tau mutante, lo que sugiere que el SCN emite factores difusables para controlar los ritmos circadianos. [15] Ese mismo año, Gianluca Tosini y Menaker también determinaron que las retinas de hámster cultivadas in vitro producían un ritmo circadiano consistente, medido por los niveles de melatonina. [16] Esto sugiere que hay múltiples osciladores, o múltiples neuronas que componen un solo oscilador suficiente para salidas circadianas.
Identificación molecular del locus tau
Todavía no se sabía exactamente en qué locus genético se encontró la mutación tau y a qué proteína afectaba. En 2000, Menaker colaboró con otros científicos en el campo para utilizar el análisis de diferencias representacionales dirigidas genéticamente (GDRDA), una nueva técnica en genética molecular que les permitió lograr este objetivo. [17]
GDRDA funciona generando primero marcadores genéticos polimórficos para un rasgo monogénico (que ya se ha demostrado que es la tau) que se puede identificar directamente en el genoma. Esto se hace separando la progenie de un cruce, según el fenotipo de interés y luego creando amplicones de ADN combinado de cada grupo. Con estos grupos de ADN amplificado, se puede determinar qué loci están enriquecidos en el grupo que exhibe el fenotipo de interés. Estos loci enriquecidos son los marcadores genéticos del rasgo de interés.
Los marcadores genéticos para los mutantes tau mapeados en el cromosoma 22. La región de sintenia conservada fue el gen caseína quinasa I épsilon (CKIe). Esto es consistente con la homología de CKIe con el gen de control circadiano de Drosophila doubletime ( dbt ). A partir de este trabajo también se demostró que CK1e podría interactuar con la proteína PERIOD de mamíferos in vitro y afectar la expresión de Per1 . A partir de este trabajo, el laboratorio de Takahashi validó con éxito el mutante tau genéticamente al descubrir el locus afectado y posteriormente estableció un modelo de interacción de proteínas circadianas mediante el cual se podrían explicar los efectos de la mutación tau.
Establecimiento de un oscilador circadiano sensible a la metanfetamina (MASCO) en ratones
Aunque estudios anteriores demuestran que la metanfetamina (MAP) tiene un efecto significativo en el comportamiento circadiano de las ratas, lo que sugiere evidencia del oscilador circadiano (MASCO) sensible a MAP, independiente de SCN, Menaker y sus colegas optaron por observar MASCO en ratones. [18] El trabajo realizado por Menaker y sus colegas examinó los efectos de la expresión crónica de MAP en dos cepas de ratones intactos y con lesiones por SCN en condiciones de oscuridad y luz constantes.
MAP en el agua potable generó ritmicidad locomotora circadiana en ratones con lesiones por SCN. Cuando se eliminó la MAP, el ritmo locomotor de carrera libre persistió durante catorce ciclos. Este estudio también mostró que pequeños aumentos en MAP causaron un aumento en la actividad diaria de correr ruedas y la duración del período circadiano para ratones intactos y ratones con lesiones por SCN en condiciones de oscuridad y luz constantes. Las observaciones de Menaker y sus colegas indican que MASCO, un oscilador circadiano, funciona por separado del "reloj maestro" del SCN y es suficiente para el control del ritmo circadiano locomotor.
Este estudio refuta la hipótesis del mecanismo del "reloj de arena" para MASCO propuesta por Ruis, et al. Esta hipótesis establece que el consumo espontáneo de MAP en el agua potable por parte de los roedores da como resultado episodios prolongados de actividad, seguidos de sueño. El ciclo se refuerza cuando el animal se despierta y bebe una vez más. [19] Menaker y sus colegas probaron ratones arrítmicos lesionados con SCN en oscuridad constante y encontraron que cuando el MAP ya no se consumía a intervalos rítmicos, todavía se encontraban ritmos constantes en el comportamiento locomotor. En otro ensayo, se alternó MAP cada dos días con agua, y el ritmo locomotor persistió en los días con solo agua. Ambos hallazgos dejaron en claro que la hipótesis del "reloj de arena" para el mecanismo de MASCO no era válida. [20]
Mecanismo molecular de MASCO
Menaker y sus colegas investigaron si MASCO afectaba el circuito de retroalimentación molecular subyacente al modelo actualmente aceptado para la ritmicidad circadiana en mamíferos. Esta investigación se realizó mediante el tratamiento de ratones arrítmicos que carecían o tenían mutaciones en varios genes en este circuito de retroalimentación con dosis de MAP. Estos genes incluían mutaciones y deleciones en Per1, Per2, Cry1, Cry2, Bmal1, Npas2, CLOCK y CK1e. Todos estos mutantes continuaron respondiendo y exhibiendo cambios en los ritmos de ejecución libre en presencia de MAP, a pesar de las interrupciones mutacionales en el circuito de retroalimentación para la oscilación circadiana. En estos animales arrítmicos, independientemente de la mutación o eliminación de genes críticos del reloj, MAP restauró el ritmo de las propiedades circadianas. Esto sugiere que el mecanismo molecular de MASCO es radicalmente diferente del modelo de oscilación circadiana conocido y aceptado en mamíferos, y el ciclo de retroalimentación no es necesario para la generación de ritmicidad locomotora circadiana por MAP. [21]
Trabajo posterior
El grupo de laboratorio de Menaker en la Universidad de Virginia se centró en la organización de los sistemas circadianos en vertebrados. El laboratorio está trabajando con un modelo de rata transgénica con el gen Per1 vinculado a un reportero de luciferasa para rastrear los patrones de expresión circadiana del gen Per1 en el cerebro y los tejidos periféricos. Anticiparon que estos datos abordarán si los relojes en todos los tejidos permanecen en sincronía con un cambio en el ciclo de la luz y las señales relacionadas con el reloj desde el cerebro a los tejidos periféricos [1] .
Menaker descubrió otro hámster mutante, esta vez mostrando un período de funcionamiento libre de 25 horas en condiciones de oscuridad constante. [22] La estudiante graduada de Menaker, Ashli Moore, era asistente de enseñanza en el curso de comportamiento animal de su colega cuando una estudiante universitaria insistió en cambiar su hámster por uno que tuviera un período más parecido al de los hámsteres de sus compañeros de clase. Menaker crió este hámster mutante con tres hembras diferentes para producir camadas con proporciones mendalianas de mutantes de tipo salvaje y heterocigotos. Posteriormente, crió mutantes homocigotos con un período de ejecución libre de 28 horas. El laboratorio de Menaker está actualmente en colaboración con el laboratorio de biología molecular de Carla Green en el Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas para estudiar más a fondo esta línea de hámster mutante. [22]
Premios y distinciones [7]
- Becario William Greig Lapham, Universidad de Princeton , 1957-1958
- Becario predoctoral de la National Science Foundation, Universidad de Princeton , 1958-1959
- NIH, Beca Postdoctoral NSF, Universidad de Harvard , 1960-1962
- Premio al desarrollo profesional, Institutos Nacionales de Salud , 1970-1975
- Beca Guggenheim, Universidad de Montpellier , Francia, 1971-1972
- Miembro de la Asociación Estadounidense para el Avance de la Ciencia , elegido en 1983
- Profesor invitado Benjamin Meaker, Universidad de Bristol , Reino Unido, 1986
- Profesor del Commonwealth de Biología, Universidad de Virginia , 1987–?
- Miembro de la Sociedad Japonesa para la Promoción de la Ciencia , 1992
- Miembro de la Academia Estadounidense de Artes y Ciencias , elegido en 1999
- Premio a la Trayectoria, Sociedad Estadounidense de Fotobiología, 2002
- Científicos e industriales destacados de Virginia: premio Life Achievement in Science, 2003
- Premio Peter C. Farrell en Medicina del Sueño, División de Medicina del Sueño de la Facultad de Medicina de Harvard , 2007
- Premio al Científico Distinguido de la Universidad de Virginia, 2009
- Doctorado honorario de la Universidad de Groningen , 2009
- Fundación Honma Life Science, Sapporo, Japón, Premio Aschoff-Honma, 2009
Ver también
- Colin Pittendrigh
- Bloque genético
- PER1
- Ritmo circadiano
Referencias
- ^ https://srbr.org/passing-of-michael-menaker/
- ^ "Uso de PubMed". Centro Nacional de Información Biotecnológica. Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU., Nd Web. 23 de abril de 2013
- ^ a b c d Menaker, Michael. "Departamento de Biología, Universidad de Virginia" .
- ^ a b Refinetti, Roberto. Fisiología circadiana. Boca Raton: CRC / Taylor & Francis Group, 2006. Imprimir.
- ^ a b c "Michael Menaker" . Sistema de información EUCLOCK . Consultado el 16 de abril de 2013 .
- ^ MENAKER, MICHAEL (17 de octubre de 1959). "Ritmos endógenos de la temperatura corporal en murciélagos en hibernación". Naturaleza . 184 (4694): 1251-1252. Código Bibliográfico : 1959Natur.184.1251M . doi : 10.1038 / 1841251a0 . S2CID 4152050 .
- ^ a b F1000Prime. "Michael Menaker" . Facultad de 1.000 Ltd . Consultado el 24 de abril de 2013 .
- ^ a b Menaker, Michael. Percepción de la luz extrarretiniana en Gorrión, I. Arrastre del reloj biológico " Proc Natl Acad Sci USA 1968, 15 de febrero; 59 (2): 414-421.
- ^ Ralph, Martin; Michael Menaker (1988). "Una mutación del sistema circadiano en hámsters dorados". Ciencia . 241 (4870): 1225–1227. Código Bibliográfico : 1988Sci ... 241.1225R . doi : 10.1126 / science.3413487 . PMID 3413487 .
- ^ http://conte.genomics.northwestern.edu/menaker.html
- ^ Bellingham, James y Russell G. Foster. Opsinas y fotoentrenamiento de mamíferos. Cell and Tissue Research 309.1 (2002): 57-71.
- ^ Zimmerman NH, Menaker M. La glándula pineal: un marcapasos dentro del sistema circadiano del gorrión. Proc Natl Acad. Sci USA. 1979, febrero; 76 (2): 999-1003.
- ^ Pittendrigh, CS, Daan, S. Un análisis funcional de marcapasos circadianos en roedores nocturnos. J. Comp. Physiol. 1976; 106: 333-355.
- ^ a b c Ralph, MR, Foster, RG, Davis, FC Menaker, M. El núcleo supraquiasmático trasplantado determina el período circadiano " Science 1990, 23 de febrero; 247 (4945): 975-8.
- ^ a b Silver, Rae, et al. "Una señal de acoplamiento difusible del núcleo supraquiasmático trasplantado que controla los ritmos locomotores circadianos". Nature 382.6594 (1996): 810-813.
- ^ Tosini, Gianluca y Michael Menaker. "Ritmos circadianos en retina cultivada de mamíferos". Science 272.5260 (1996): 419-421.
- ^ Lowrey, Phillip L. y col. "Clonación sinténica posicional y caracterización funcional de la mutación circadiana tau de los mamíferos". Science 288.5465 (2000): 483-491.
- ^ Honma, S., Yasuda, T., Yasui, A., van der Horst, GTJ, Honma, K. Ritmos conductuales circadianos en ratones de doble deficiencia Cry1 / Cry2 inducidos por metanfetamina. Ritmos biol. 2008, febrero; 23 (1): 91-94.
- ^ Ruis, JF, Buys, JP, Cambras, T., Rietveld WJ Efectos de los ciclos t de luz / oscuridad y actividad forzada periódica sobre los ritmos inducidos por metanfetamina en ratas intactas y lesionadas con SCN: explicación mediante un modelo de reloj de arena. Physiol Behav. 1990; 47: 917-929
- ^ Tataroglu Ö., Davidson AJ, Benvenuto LJ, Menaker M. El oscilador circadiano sensible a la metanfetamina (MASCO) en ratones. Bio ritmos. 2006, junio; 21 (3): 185-194.
- ^ Mohawk JA, Baer ML, Menaker M. El oscilador circadiano sensible a la metanfetamina no emplea genes de reloj canónicos " Proc Natl Acad Sci USA 2009, 3 de marzo; 1006 (9): 3519-2.
- ^ a b Menaker, Michael. Entrevista personal. 11 de abril de 2013.