El precursor de microARN Let-7 se identificó a partir de un estudio del tiempo de desarrollo en C. elegans , [1] y más tarde se demostró que era parte de una clase mucho más grande de ARN no codificantes denominados microARN . [2] El precursor de microARN miR-98 de ser humano es un miembro de la familia let-7. Los miARN Let-7 ahora se han predicho o se han confirmado experimentalmente en una amplia gama de especies (MIPF0000002 [3] ). Los miARN se transcriben inicialmente en transcripciones largas (hasta varios cientos de nucleótidos) llamados miARN primarios (pri-miARN), que son procesados en el núcleo por Drosha y Pasha para formar estructuras en horquilla de aproximadamente 70 nucleótidos.. Estos precursores (pre-miRNA) son exportados al citoplasma por exportin5 , donde posteriormente son procesados por la enzima Dicer a un miRNA maduro de ~ 22 nucleótidos. La participación de Dicer en el procesamiento de miARN demuestra una relación con el fenómeno de la interferencia del ARN .
En el genoma humano, el grupo let-7a-1 / let-7f-1 / let-7d está dentro de la región B en 9q22.3, con el marcador definitorio D9S280-D9S1809 . Una región mínima de LOH ( pérdida de heterocigosidad ), entre los loci D11S1345-D11S1316 , contiene el grupo miR-125b1 / let-7a-2 / miR-100 . El grupo miR-99a / let-7c / miR-125b-2 está en una región 21p11.1 de HD (deleciones homocigóticas). El grupo let-7g / miR-135-1 está en la región 3 en 3p21.1-p21.2. [4]
El gen letal-7 (let-7) se descubrió por primera vez en el nematodo como un regulador clave del desarrollo y se convirtió en uno de los dos primeros microARN conocidos (el otro es lin-4 ). [5] Pronto, let-7 se encontró en la mosca de la fruta y se identificó como el primer miARN humano conocido por una investigación BLAST (herramienta básica de búsqueda de alineación local). [6] La forma madura de los miembros de la familia let-7 está altamente conservada en todas las especies.
En C.elegans , la familia let-7 consta de genes que codifican nueve miARN que comparten la misma secuencia de semillas. [7] Entre ellos, let-7 , mir-84 , mir-48 y mir-241 están involucrados en la vía heterocrónica de C.elegans , controlando secuencialmente el tiempo de desarrollo de las transiciones de las larvas. [8] La mayoría de los animales con pérdida de función de la mutación let-7 atraviesan sus vulvas y mueren, por lo que el mutante es letal ( let ). [5] Los mutantes de otros let-7los miembros de la familia tienen un fenotipo radio-resistente en las células vulvares, que puede estar relacionado con su capacidad para reprimir el RAS . [9]
Solo hay un gen let-7 en el genoma de Drosophila , que tiene la secuencia madura idéntica a la de C.elegans . [10] Se ha demostrado el papel de let-7 en la regulación del tiempo de formación de la unión neuromuscular en el abdomen y el ciclo celular en el ala. [11] Además, la expresión de let-7 pri-, pre y madura tienen el mismo patrón rítmico con el pulso hormonal antes de cada muda cuticular en Drosophila . [12]
La familia let-7 tiene muchos más miembros en vertebrados que en C.elegans y Drosophila . [10] Las secuencias, el tiempo de expresión y la agrupación genómica de estos miembros de miARN se conservan en todas las especies. [13] El papel directo de la familia let-7 en el desarrollo de vertebrados no se ha demostrado claramente como en organismos menos complejos, sin embargo, el patrón de expresión de la familia let-7 es de hecho temporal durante los procesos de desarrollo. [14] Dado que los niveles de expresión de los miembros let-7 son significativamente bajos en cánceres humanos y células madre cancerosas, [15] la función principal deLos genes let-7 pueden promover la diferenciación terminal en el desarrollo y la supresión de tumores.