Dicer , también conocida como endoribonucleasa Dicer o helicasa con motivo RNasa , es una enzima que en humanos está codificada por el gen DICER1 . Al ser parte de la familia de la ARNasa III , Dicer escinde el ARN bicatenario (dsRNA) y el pre-microARN (pre-miARN) en fragmentos cortos de ARN bicatenario llamados pequeños ARN interferentes y microARN , respectivamente. Estos fragmentos tienen aproximadamente 20-25 pares de bases de largo con un saliente de dos bases en los extremos 3 ' . Dicer facilita la activación del complejo silenciador inducido por ARN (RISC), que es esencial paraInterferencia de ARN . RISC tiene un componente catalítico Argonaute , que es una endonucleasa capaz de degradar el ARN mensajero (ARNm).
DICER1 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | DICER1 , DCR1, Dicer, Dicer1e, HERNA, MNG1, RMSE2, K12H4.8-LIKE, DICER 1, ribonucleasa III, GLOW | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 606241 MGI : 2177178 HomoloGene : 13251 GeneCards : DICER1 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 14: 95,09 - 95,16 Mb | Crónicas 12: 104,69 - 104,75 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Descubrimiento
Dicer recibió su nombre en 2001 por la estudiante de doctorado de Stony Brook , Emily Bernstein, mientras realizaba una investigación en el laboratorio de Gregory Hannon en Cold Spring Harbor Laboratory . Bernstein buscó descubrir la enzima responsable de generar pequeños fragmentos de ARN a partir de ARN bicatenario. La capacidad de Dicer para generar fragmentos de ARN de ~ 22 nucleótidos se descubrió separándolo del complejo enzimático RISC después de iniciar la vía de ARNi con transfección de ARNdc . Este experimento mostró que RISC no era responsable de generar los pequeños fragmentos de nucleótidos observables. Los experimentos posteriores que probaron la capacidad de las enzimas de la familia RNasa III para crear fragmentos de ARN limitaron la búsqueda a Drosophila CG4792, ahora llamada Dicer. [5]
Los ortólogos de Dicer están presentes en muchos otros organismos. [6] En el musgo Physcomitrella patens DCL1b, una de las cuatro proteínas DICER, no está involucrada en la biogénesis de miARN sino en el corte de transcripciones diana de miARN. Así, se descubrió un mecanismo novedoso para la regulación de la expresión génica , el silenciamiento epigenético de genes mediante miARN. [7]
En términos de estructura cristalina, el primer Dicer que se exploró fue el del protozoo Giardia intestinalis . A PAZ dominio y dos dominios RNasa III fueron descubiertos por cristalografía de rayos X . El tamaño de la proteína es de 82 kDa , mientras que es mayor en otros organismos; por ejemplo, es de 219 kDa en humanos. La diferencia de tamaño entre los humanos y G. intestinalis Dicer se debe a que están presentes al menos cinco dominios diferentes en el Dicer humano. Estos dominios son importantes en la regulación de la actividad de Dicer, el procesamiento del dsRNA y el funcionamiento del factor de proteína de interferencia del RNA. [8]
Dominios funcionales
El dicer humano (también conocido como hsDicer o DICER1 ) se clasifica como Ribonucleasa III porque contiene dominios helicasa y PAZ ( Piwi / Argonaute / Zwille) . [10] [11] Además de estos dominios, hsDicer contiene otros cuatro dominios funcionales: dos dominios RNaseIII y dos dominios de unión a ARN bicatenario (DUF283 y dsRBD). [8] [12]
La investigación actual sugiere que el dominio PAZ es capaz de unirse al saliente 3 'de 2 nucleótidos del dsRNA mientras que los dominios catalíticos de RNaseIII forman un pseudodímero alrededor del dsRNA para iniciar la escisión de las hebras. Esto da como resultado un acortamiento funcional de la cadena de dsRNA. La distancia entre los dominios PAZ y RNaseIII está determinada por el ángulo de la hélice del conector e influye en la longitud del producto de micro ARN. [9] El dominio dsRBD se une al dsRNA, aunque no se ha definido el sitio de unión específico del dominio. Es posible que este dominio funcione como parte de un complejo con otras proteínas reguladoras (TRBP en humanos, R2D2, Loqs en Drosophila) para posicionar eficazmente los dominios RNaseIII y así controlar la especificidad de los productos de sRNA. [13] El dominio helicasa se ha implicado en el procesamiento de sustratos largos. [13]
Papel en la interferencia del ARN
Micro ARN
La interferencia de ARN es un proceso en el que la descomposición de moléculas de ARN en miARN inhibe la expresión génica de secuencias de ARNm específicas del huésped. El miARN se produce dentro de la célula a partir de miARN primario (pri-miARN) en el núcleo . Estas secuencias largas se escinden en miARN precursor más pequeño (pre-miARN), que generalmente son de 70 nucleótidos con una estructura de horquilla . Los pri-miRNA son identificados por DGCR8 y escindidos por Drosha para formar el pre-miRNA, un proceso que ocurre en el núcleo. Estos pre-miARN luego se exportan al citoplasma, donde Dicer los escinde para formar miARN maduro. [15]
Pequeño ARN interferente
El ARN de interferencia pequeño (ARNip) se produce y funciona de manera similar al miARN escindiendo el ARN bicatenario con Dicer en fragmentos más pequeños, de 21 a 23 nucleótidos de longitud. [13] Tanto los miARN como los ARNip activan el complejo de silenciamiento inducido por ARN (RISC), que encuentra la secuencia de ARNm diana complementaria y escinde el ARN usando ARNasa. [16] Esto, a su vez, silencia el gen particular mediante la interferencia del ARN. [17] Los ARNip y los miARN difieren en el hecho de que los ARNip son típicamente específicos de la secuencia de ARNm, mientras que los miARN no son completamente complementarios a la secuencia de ARNm. Los miARN pueden interactuar con objetivos que tienen secuencias similares, lo que inhibe la traducción de diferentes genes. [18] En general, la interferencia de ARN es una parte esencial de los procesos normales dentro de organismos como los humanos, y es un área que se está investigando como herramienta diagnóstica y terapéutica para los objetivos del cáncer. [15]
Enfermedad
Degeneración macular
La degeneración macular relacionada con la edad es una causa importante de ceguera en los países desarrollados. El papel de Dicer en esta enfermedad se hizo evidente después de que se descubrió que los pacientes afectados mostraban niveles reducidos de Dicer en el epitelio pigmentario de la retina (EPR). Los ratones con Dicer noqueado, sin Dicer solo en su RPE, exhibieron síntomas similares. Sin embargo, otros ratones que carecen de proteínas importantes de la vía del ARNi, como Drosha y Pasha , no presentaron síntomas de degeneración macular como los ratones con knockout de Dicer. Esta observación sugirió un papel específico de Dicer en la salud de la retina que era independiente de la vía del ARNi y, por lo tanto, no era una función de la generación de si / miARN. Se encontró que una forma de ARN llamada Alu ARN (las transcripciones de ARN de los elementos alu )) estaba elevada en pacientes con niveles insuficientes de Dicer. Estas hebras de ARN no codificantes pueden formar un bucle de estructuras de ARNdc que Dicer degradaría en una retina sana. Sin embargo, con niveles insuficientes de Dicer, la acumulación de alu ARN conduce a la degeneración del EPR como resultado de la inflamación. [19] [20]
Cáncer
Los perfiles de expresión de miARN alterados en cánceres malignos sugieren un papel fundamental del miARN y, por lo tanto, influyen en el desarrollo y pronóstico del cáncer. Los miARN pueden funcionar como supresores de tumores y, por lo tanto, su expresión alterada puede resultar en tumorigénesis . [21] En el análisis del cáncer de pulmón y de ovario, el pronóstico precario y la disminución del tiempo de supervivencia de las pacientes se correlacionan con la disminución de la expresión de dicer y drosha . La disminución de los niveles de ARNm de dicer se correlaciona con el estadio avanzado del tumor. Sin embargo, se ha demostrado que una alta expresión de dicer en otros cánceres, como el de próstata [22] y el de esófago, se correlaciona con un mal pronóstico del paciente. Esta discrepancia entre los tipos de cáncer sugiere que los procesos reguladores de ARNi únicos que involucran al dicer difieren entre los diferentes tipos de tumores. [15]
Dicer también participa en la reparación del ADN . El daño del ADN aumenta en las células de mamíferos con una expresión disminuida de Dicer como resultado de la disminución de la eficiencia de la reparación del daño del ADN y otros mecanismos. Por ejemplo, el ARNip de roturas de doble hebra (producido por Dicer) puede actuar como guías para los complejos de proteínas implicados en los mecanismos de reparación de rotura de doble hebra y también puede dirigir modificaciones de cromatina . Además, los patrones de expresión de los miARN cambian como resultado del daño del ADN causado por la radiación ionizante o ultravioleta . Los mecanismos de ARNi son responsables del silenciamiento de los transposones y, en su ausencia, como cuando Dicer es eliminado / derribado, pueden conducir a transposones activados que causan daño al ADN. La acumulación de daño en el ADN puede resultar en células con mutaciones oncogénicas y, por lo tanto, en el desarrollo de un tumor. [15]
Otras condiciones
Se ha demostrado que el bocio multinodular con schwannomatosis es una enfermedad autosómica dominante asociada con mutaciones en este gen. [23]
Patogenia viral
La infección por virus de ARN puede desencadenar la cascada de ARNi. Es probable que el dicer esté involucrado en la inmunidad viral, ya que los virus que infectan tanto células vegetales como animales contienen proteínas diseñadas para inhibir la respuesta del ARNi. En los seres humanos, los virus VIH-1 , influenza y vaccinia codifican tales proteínas supresoras de ARNi. La inhibición del dicer es beneficiosa para el virus ya que el dicer es capaz de escindir el dsRNA viral y cargar el producto en RISC dando como resultado una degradación dirigida del mRNA viral; combatiendo así la infección. Otro mecanismo potencial para la patogénesis viral es el bloqueo de dicer como una forma de inhibir las vías celulares de miARN. [24]
En insectos
Los insectos pueden usar Dicer como un potente antiviral . Este hallazgo es especialmente significativo dado que los mosquitos son responsables de la transmisión de muchas enfermedades virales, incluidos los arbovirus potencialmente mortales : el virus del Nilo Occidental , el dengue y la fiebre amarilla . [25] Si bien los mosquitos, más específicamente la especie Aedes aegypti , sirven como vectores de estos virus, no son el huésped previsto del virus. La transmisión ocurre como resultado de la necesidad del mosquito hembra de sangre de vertebrados para desarrollar sus huevos. La vía del ARNi en los insectos es muy similar a la de otros animales; Dicer-2 escinde el ARN viral y lo carga en el complejo RISC, donde una hebra sirve como molde para la producción de productos de ARNi y la otra se degrada. Los insectos con mutaciones que conducen a componentes no funcionales de su vía de ARNi muestran un aumento de la carga viral de los virus que portan o una mayor susceptibilidad a los virus de los que son hospedadores. De manera similar a los humanos, los virus de insectos han desarrollado mecanismos para evitar la vía del ARNi. Como ejemplo, el virus Drosophila C codifica la proteína 1A que se une al dsRNA protegiéndolo así de la escisión en dicer así como de la carga de RISC. El ascovirus 3a de Heliothis virescens codifica una enzima ARNasa III similar a los dominios de ARNasa III del dicer que puede competir por el sustrato de ARNdc y degradar los dúplex de ARNip para evitar la carga de RISC. [26]
Aplicaciones diagnósticas y terapéuticas
Dicer se puede usar para identificar si hay tumores presentes en el cuerpo según el nivel de expresión de la enzima. Un estudio mostró que muchos pacientes que tenían cáncer tenían niveles reducidos de expresión de Dicer. El mismo estudio mostró que una menor expresión de Dicer se correlacionó con una menor duración de supervivencia del paciente. [15] Además de ser una herramienta de diagnóstico , Dicer se puede utilizar para tratar pacientes inyectando ARNip extraño por vía intravenosa para provocar el silenciamiento del gen. [27]
Se demostró que el ARNip se administra de dos formas en especies de mamíferos como los ratones. Una forma sería inyectar directamente en el sistema, lo que no requeriría la función Dicer. Otra forma sería introducirlo mediante plásmidos que codifican ARN en horquilla corta, que Dicer escinde en ARNip. [28]
Una de las ventajas de utilizar Dicer para producir ARNip de forma terapéutica sería la especificidad y diversidad de dianas a las que puede afectar en comparación con lo que se utiliza actualmente, como anticuerpos o inhibidores de moléculas pequeñas . En general, los inhibidores de moléculas pequeñas son difíciles en términos de especificidad junto con efectos secundarios insoportables. Los anticuerpos son tan específicos como el ARNip, pero están limitados porque solo pueden usarse contra ligandos o receptores de superficie . Por otro lado, la baja eficiencia de la captación intracelular es el principal obstáculo para la inyección de ARNip. [15] SiRNA inyectado tiene poca estabilidad en sangre y provoca estimulaciones de inmunidad no específica . [29] Además, la producción de miARN terapéuticamente carece de especificidad porque solo se requiere un emparejamiento de bases de 6-8 nucleótidos para que el miARN se una al ARNm. [30]
Proteínas similares a los cubos
Los genomas vegetales codifican proteínas similares a las de los cubos con funciones y dominios proteicos similares a los del cortador de insectos y animales. Por ejemplo, en el organismo modelo Arabidopsis thaliana , se fabrican cuatro proteínas similares a las de los cubos y se denominan DCL1 a DCL4. DCL1 está involucrado en la generación de miRNA y sRNA a partir de repeticiones invertidas. DCL2 crea ARNip a partir de transcripciones antisentido que actúan en cis que ayudan en la inmunidad y defensa vírica. DCL3 genera ARNip que ayuda en la modificación de la cromatina y DCL4 está involucrado en el metabolismo del ARNip que actúa en trans y en el silenciamiento de la transcripción a nivel postranscripcional. Además, DCL 1 y 3 son importantes para la floración de Arabidopsis. En Arabidopsis, la eliminación de DCL no causa problemas graves de desarrollo.
El arroz y las uvas también producen DCL, ya que el mecanismo cortador es una estrategia de defensa común de muchos organismos. Rice ha desarrollado otras funciones para las 5 DCL que produce y desempeñan un papel más importante en la función y el desarrollo que en Arabidopsis. Además, los patrones de expresión difieren entre los diferentes tipos de células vegetales de arroz, mientras que la expresión en Arabidopsis es más homogénea . La expresión de DCL de arroz puede verse afectada por condiciones de estrés biológico que incluyen sequía, salinidad y frío, por lo que estos factores de estrés pueden disminuir la resistencia viral de una planta. A diferencia de Arabidopsis, la pérdida de función de las proteínas DCL provoca defectos de desarrollo en el arroz. [31]
Ver también
- la expresion genica
- RISC
- Interferencia de ARN
- microARN
- Pequeño ARN interferente
- Drosha
- Ribonucleasa III
- ARNm
Referencias
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enlaces externos
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- Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q8R418 (Mouse Endoribonuclease Dicer) en PDBe-KB .