La universidad fue fundada por dos hermanos, Benjamin W. y James W. Lewis. La familia Lewis eran miembros activos de la Iglesia Metodista y partidarios de la Unión durante la Guerra Civil . Ayudaron a formar una nueva congregación de la Iglesia Metodista Episcopal en Glasgow y se inició una escuela llamada Lewis High School en el sótano de la iglesia, dirigida por el ministro, Rev. DA McCready.
Benjamin Lewis murió en 1866 y dejó $10,000 en su testamento para mantener una biblioteca. Su familia erigió el edificio y lo incorporó como Lewis College and Library Association en 1867. El edificio de la biblioteca fue traspasado a la Conferencia de Missouri de la Iglesia Metodista Episcopal .
La universidad abrió en el otoño de 1867 con 140 estudiantes y las clases se llevaron a cabo en la biblioteca. La inscripción estuvo abierta tanto para estudiantes masculinos como femeninos. Lewis College pronto se mudó en 1869 a los edificios al otro lado de la calle de la biblioteca que anteriormente usaba Pritchett College .
Lewis College se mudó en diciembre de 1882 a la mansión de la familia Lewis, Glen Eden. La institución funcionó durante otra década, cerrando en 1892.
Lewis Library continúa en uso hoy. Es la segunda biblioteca más antigua de Missouri y es el edificio de biblioteca más antiguo en uso constante al oeste del río Mississippi.