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La potenciación a largo plazo (LTP) es un aumento persistente de la fuerza sináptica que sigue a la estimulación de alta frecuencia de una sinapsis química . Los estudios de LTP a menudo se llevan a cabo en cortes del hipocampo , un órgano importante para el aprendizaje y la memoria. En tales estudios, las grabaciones eléctricas se hacen a partir de células y se trazan en un gráfico como este. Este gráfico compara la respuesta a los estímulos en las sinapsis que se han sometido a LTP con las sinapsis que no se han sometido a LTP. Las sinapsis que se han sometido a LTP tienden a tener respuestas eléctricas más fuertes a los estímulos que otras sinapsis. El término potenciación a largo plazo proviene del hecho de que este aumento en la fuerza sináptica o potenciación, dura mucho tiempo en comparación con otros procesos que afectan la fuerza sináptica. [1]

En neurociencia , la potenciación a largo plazo ( LTP ) es un fortalecimiento persistente de las sinapsis basadas en patrones de actividad recientes. Estos son patrones de actividad sináptica que producen un aumento duradero en la transmisión de señales entre dos neuronas . [2] Lo opuesto a la LTP es la depresión a largo plazo , que produce una disminución duradera de la fuerza sináptica.

Es uno de los varios fenómenos que subyacen a la plasticidad sináptica , la capacidad de las sinapsis químicas para cambiar su fuerza. Como se cree que los recuerdos se codifican mediante la modificación de la fuerza sináptica , [3] La LTP se considera ampliamente uno de los principales mecanismos celulares que subyacen al aprendizaje y la memoria . [2] [3]

La LTP fue descubierta en el hipocampo del conejo por Terje Lømo en 1966 y desde entonces sigue siendo un tema de investigación popular. Muchos estudios modernos de LTP buscan comprender mejor su biología básica, mientras que otros apuntan a establecer un vínculo causal entre LTP y el aprendizaje conductual. Otros intentan desarrollar métodos, farmacológicos o de otro tipo, para mejorar la LTP para mejorar el aprendizaje y la memoria. La LTP también es un tema de investigación clínica , por ejemplo, en las áreas de la enfermedad de Alzheimer y la medicina de las adicciones .

Historia

Teorías tempranas del aprendizaje

El neuroanatomista del siglo XIX Santiago Ramón y Cajal propuso que los recuerdos podrían almacenarse a través de sinapsis , las uniones entre neuronas que permiten su comunicación.

A finales del siglo XIX, los científicos generalmente reconocieron que la cantidad de neuronas en el cerebro adulto (aproximadamente 100 mil millones [4] ) no aumentaba significativamente con la edad, lo que da a los neurobiólogos una buena razón para creer que los recuerdos generalmente no eran el resultado de nuevos producción de neuronas. [5] Con esta comprensión surgió la necesidad de explicar cómo se podían formar los recuerdos en ausencia de nuevas neuronas.

El neuroanatomista español Santiago Ramón y Cajal fue uno de los primeros en sugerir un mecanismo de aprendizaje que no requería la formación de nuevas neuronas. En su Conferencia crooniana de 1894 , propuso que, en cambio, los recuerdos podrían formarse fortaleciendo las conexiones entre las neuronas existentes para mejorar la efectividad de su comunicación. [5] La teoría de Hebbian , introducida por Donald Hebb en 1949, se hizo eco de las ideas de Ramón y Cajal, proponiendo además que las células pueden desarrollar nuevas conexiones o sufrir cambios metabólicos y sinápticos que mejoran su capacidad para comunicarse y crear una red neuronal de experiencias: [6]

Supongamos que la persistencia o repetición de una actividad reverberatoria (o "traza") tiende a inducir cambios celulares duraderos que se suman a su estabilidad ... Cuando un axón de la célula A está lo suficientemente cerca para excitar una célula B y repetidamente o participa persistentemente en la activación, se produce algún proceso de crecimiento o cambio metabólico en una o ambas células, de modo que la eficiencia de A, como una de las células que dispara B, aumenta. [7]

Eric Kandel (1964) y sus asociados fueron algunos de los primeros investigadores en descubrir la potenciación a largo plazo durante su trabajo con la babosa marina Aplysia. Intentaron aplicar condicionamiento conductual a diferentes células de la red neuronal de la babosa. Sus resultados mostraron cambios en la fuerza sináptica y los investigadores sugirieron que esto puede deberse a una forma básica de aprendizaje que ocurre dentro de la babosa. [8] [9]

Aunque estas teorías de la formación de la memoria ahora están bien establecidas, fueron previsoras para su época: los neurocientíficos y psicólogos de finales del siglo XIX y principios del XX no estaban equipados con las técnicas neurofisiológicas necesarias para dilucidar los fundamentos biológicos del aprendizaje en animales. Estas habilidades no llegarían hasta la última mitad del siglo XX, aproximadamente al mismo tiempo que se descubrió la potenciación a largo plazo.

Descubrimiento

La LTP se descubrió por primera vez en el hipocampo del conejo . En los humanos, el hipocampo se encuentra en el lóbulo temporal medial . Esta ilustración de la parte inferior del cerebro humano muestra el hipocampo resaltado en rojo. El lóbulo frontal está en la parte superior de la ilustración y el lóbulo occipital está en la parte inferior.

La LTP fue observada por primera vez por Terje Lømo en 1966 en el laboratorio de Per Andersen en Oslo , Noruega . [10] [11] Allí, Lømo realizó una serie de experimentos neurofisiológicos en conejos anestesiados para explorar el papel del hipocampo en la memoria a corto plazo .

Los experimentos de Lømo se centraron en las conexiones, o sinapsis, desde la vía perforante hasta la circunvolución dentada . Estos experimentos se llevaron a cabo estimulando las fibras presinápticas de la vía perforante y registrando las respuestas de una colección de células postsinápticas de la circunvolución dentada. Como era de esperar, un solo pulso de estimulación eléctrica a las fibras de la vía perforante provocó potenciales postsinápticos excitadores (EPSP) en las células de la circunvolución dentada. Lo que Lømo observó inesperadamente fue que la respuesta de las células postsinápticas a estos estímulos de pulso único podría mejorarse durante un largo período de tiempo si primero administraba un tren de estímulos de alta frecuencia.a las fibras presinápticas. Cuando se aplicó tal tren de estímulos, los estímulos de pulso único posteriores provocaron EPSP más fuertes y prolongados en la población de células postsinápticas. Este fenómeno, por el cual un estímulo de alta frecuencia podría producir una mejora de larga duración en la respuesta de las células postsinápticas a los estímulos de pulso único posteriores, se denominó inicialmente "potenciación de larga duración". [12] [13]

Timothy Bliss , quien se unió al laboratorio de Andersen en 1968, [10] colaboró ​​con Lømo y en 1973 los dos publicaron la primera caracterización de la potenciación duradera en el hipocampo del conejo . [12] Bliss y Tony Gardner-Medwin publicaron un informe similar de potenciación duradera en el animal despierto que apareció en el mismo número que el informe Bliss y Lømo. [13] En 1975, Douglas y Goddard propusieron "potenciación a largo plazo" como un nuevo nombre para el fenómeno de potenciación a largo plazo. [14] [15] Andersen sugirió que los autores eligieron "potenciación a largo plazo" quizás debido a su acrónimo fácilmente pronunciado, "LTP". [dieciséis]

Modelos y teoría

Una sinapsis se estimula repetidamente.
Más receptores dendríticos.
Más neurotransmisores.
Un vínculo más fuerte entre neuronas.

El mecanismo físico y biológico de la LTP aún no se comprende, pero se han desarrollado algunos modelos exitosos. [1] Los estudios de las espinas dendríticas , estructuras que sobresalen de las dendritas que crecen y se retraen físicamente en el transcurso de minutos u horas, han sugerido una relación entre la resistencia eléctrica de la columna y la fuerza efectiva de la sinapsis, debido a su relación con los transitorios de calcio intracelular. . Los modelos matemáticos como la teoría BCM , que depende también del calcio intracelular en relación con las puertas de voltaje del receptor NMDA , se han desarrollado desde la década de 1980 y modifican el aprendizaje tradicional a priori de Hebb. modelo con justificación tanto biológica como experimental. Otros más han propuesto reorganizar o sincronizar la relación entre la regulación del receptor, la LTP y la fuerza sináptica. [17]

Tipos

Desde su descubrimiento original en el hipocampo del conejo, la LTP se ha observado en una variedad de otras estructuras neuronales, incluida la corteza cerebral , [18] cerebelo , [19] amígdala , [20] y muchas otras. Robert Malenka, un destacado investigador de LTP, ha sugerido que LTP incluso puede ocurrir en todas las sinapsis excitadoras en el cerebro de los mamíferos. [21]

Las diferentes áreas del cerebro exhiben diferentes formas de LTP. El tipo específico de LTP que se presenta entre las neuronas depende de varios factores. Uno de esos factores es la edad del organismo cuando se observa LTP. Por ejemplo, los mecanismos moleculares de la LTP en el hipocampo inmaduro difieren de los mecanismos que subyacen a la LTP del hipocampo adulto. [22] Las vías de señalización utilizadas por una célula en particular también contribuyen al tipo específico de LTP presente. Por ejemplo, algunos tipos de LTP del hipocampo dependen del receptor de NMDA , otros pueden depender del receptor de glutamato metabotrópico (mGluR), mientras que otros dependen por completo de otra molécula. [21]La variedad de vías de señalización que contribuyen a la LTP y la amplia distribución de estas diversas vías en el cerebro son razones por las que el tipo de LTP exhibido entre neuronas depende solo en parte de la ubicación anatómica en la que se observa la LTP. Por ejemplo, la LTP en la vía colateral de Schaffer del hipocampo es dependiente del receptor NMDA; esto se demostró mediante la aplicación de AP5 , un antagonista del receptor NMDA, que previno la LTP en esta vía. [23] Por el contrario, la LTP en la vía de la fibra musgosa es independiente del receptor NMDA, aunque ambas vías se encuentran en el hipocampo. [24]

La actividad presináptica y postsináptica requerida para inducir la LTP son otros criterios por los que se clasifica la LTP. En términos generales, esto permite la clasificación de LTP en mecanismos hebbianos, no hebbianos y antihebbianos. Tomando prestado su nombre del postulado de Hebb , resumido por la máxima de que "las células que disparan juntas, se conectan entre sí", la LTP de Hebbian requiere despolarización simultánea pre y postsináptica para su inducción. [25] La LTP no hebbiana es un tipo de LTP que no requiere tal despolarización simultánea de células presinápticas y postsinápticas; un ejemplo de esto ocurre en la vía del hipocampo de fibras musgosas. [26] Un caso especial de LTP no hebbiano, LTP antihebbianoexplícitamente requiere despolarización presináptica simultánea e hiperpolarización postsináptica relativa para su inducción. [27]

Debido a su organización predecible y LTP fácilmente inducible, el hipocampo CA1 se ha convertido en el sitio prototípico del estudio de LTP en mamíferos. En particular, la LTP dependiente del receptor de NMDA en el hipocampo CA1 adulto es el tipo de LTP más ampliamente estudiado, [21] y, por lo tanto, es el tema central de este artículo.

Propiedades

La LTP dependiente del receptor NMDA exhibe varias propiedades, que incluyen especificidad de entrada, asociatividad, cooperatividad y persistencia.

Especificidad de entrada
Una vez inducida, la LTP en una sinapsis no se propaga a otras sinapsis; más bien LTP es una entrada específica . La potenciación a largo plazo solo se propaga a esas sinapsis de acuerdo con las reglas de asociatividad y cooperatividad. Sin embargo, la especificidad de entrada de LTP puede ser incompleta en distancias cortas. [ cita requerida ] Un modelo para explicar la especificidad de entrada de LTP fue presentado por Frey y Morris en 1997 y se llama la hipótesis de captura y etiquetado sináptico . [ cita requerida ]
Asociatividad
La asociatividad se refiere a la observación de que cuando la estimulación débil de una única vía es insuficiente para la inducción de LTP, la fuerte estimulación simultánea de otra vía inducirá LTP en ambas vías. [ cita requerida ]
Cooperatividad
La LTP puede inducirse mediante una fuerte estimulación tetánica de una única vía hacia una sinapsis o de forma cooperativa mediante la estimulación más débil de muchas. Cuando una vía hacia una sinapsis se estimula débilmente, produce una despolarización postsináptica insuficiente para inducir LTP. Por el contrario, cuando se aplican estímulos débiles a muchas vías que convergen en un solo parche de membrana postsináptica, las despolarizaciones postsinápticas individuales generadas pueden despolarizar colectivamente la célula postsináptica lo suficiente como para inducir LTP de forma cooperativa. El marcado sináptico, que se comenta más adelante, puede ser un mecanismo común subyacente a la asociatividad y la cooperatividad. Bruce McNaughton sostiene que cualquier diferencia entre asociatividad y cooperatividad es estrictamente semántica. [28]Los experimentos realizados mediante la estimulación de una serie de espinas dendríticas individuales han demostrado que la cooperatividad sináptica de tan solo dos espinas dendríticas adyacentes previene la depresión a largo plazo (LTD) permitiendo solo LTP. [29]
Persistencia
La LTP es persistente , dura desde varios minutos hasta muchos meses, y es esta persistencia la que separa la LTP de otras formas de plasticidad sináptica . [30]

Fase temprana

La fase inicial de LTP, uno de cuyos modelos se muestra aquí, es independiente de la síntesis de proteínas. [31]
La proteína quinasa II dependiente de Ca 2+ / calmodulina (CaMKII) parece ser un mediador importante de la fase temprana, independiente de la síntesis de proteínas, de la LTP.

Mantenimiento

Mientras que la inducción implica la activación transitoria de CaMKII y PKC , el mantenimiento de E-LTP (LTP de forma temprana) se caracteriza por su activación persistente . Durante esta etapa, PKMz ( proteína quinasa Mζ ) que no tiene dependencia del calcio, se vuelve autónomamente activa. En consecuencia, son capaces de llevar a cabo los eventos de fosforilación que subyacen a la expresión de E-LTP. [32]

Expresión

La fosforilación es una reacción química en la que se agrega un pequeño grupo fosfato a otra molécula para cambiar la actividad de esa molécula. CaMKII y PKC autónomamente activos utilizan la fosforilación para llevar a cabo los dos mecanismos principales que subyacen a la expresión de E-LTP. Primero, y lo más importante, fosforilan los receptores AMPA existentes para aumentar su actividad. [21] En segundo lugar, median o modulan la inserción de receptores AMPA adicionales en la membrana postsináptica. [21] Es importante destacar que la entrega de receptores AMPA a la sinapsis durante E-LTP es independiente de la síntesis de proteínas.. Esto se logra al tener un grupo no sináptico de receptores AMPA adyacentes a la membrana postsináptica. Cuando llega el estímulo inductor de LTP apropiado, los receptores AMPA no sinápticos se transportan rápidamente a la membrana postsináptica bajo la influencia de las proteínas quinasas. [33] Como se mencionó anteriormente, los receptores AMPA son los receptores de glutamato más abundantes del cerebro y median la mayor parte de su actividad excitadora. Al aumentar la eficiencia y el número de receptores AMPA en la sinapsis, los futuros estímulos excitadores generan respuestas postsinápticas más grandes.

Si bien el modelo anterior de E-LTP describe completamente los mecanismos postsinápticos para la inducción, el mantenimiento y la expresión, un componente adicional de expresión puede ocurrir presinápticamente. [34] Una hipótesis de esta facilitación presináptica es que la actividad CaMKII persistente en la célula postsináptica durante E-LTP puede conducir a la síntesis de un "mensajero retrógrado", discutido más adelante. Según esta hipótesis, el mensajero recién sintetizado viaja a través de la hendidura sináptica desde la célula postsináptica hasta la presináptica, lo que conduce a una cadena de eventos que facilitan la respuesta presináptica a los estímulos posteriores. Tales eventos pueden incluir un aumento en el número de vesículas de neurotransmisores, probabilidad de liberación de vesículas o ambos. Además del mensajero retrógrado subyacente a la expresión presináptica enLTP temprano , el mensajero retrógrado también puede desempeñar un papel en la expresión de LTP tardío.

Fase tardía

Se cree que las fases temprana y tardía de la LTP se comunican a través de la quinasa regulada por señal extracelular (ERK). [31]

Late LTP (L-LTP) es la extensión natural de E-LTP. A diferencia de E-LTP, que es independiente de la síntesis de proteínas, L-LTP requiere la transcripción de genes [35] y la síntesis de proteínas [36] en la célula postsináptica. Existen dos fases de L-LTP: la primera depende de la síntesis de proteínas, mientras que la segunda depende tanto de la transcripción de genes como de la síntesis de proteínas. [31] Estas fases se denominan ocasionalmente LTP2 y LTP3, respectivamente, y E-LTP se denomina LTP1 en esta nomenclatura.

Inducción

La LTP tardía es inducida por cambios en la expresión génica y la síntesis de proteínas provocados por la activación persistente de proteína quinasas activadas durante E-LTP, como MAPK. [31] [32] [37] De hecho, MAPK, específicamente la subfamilia de MAPK de quinasa regulada por señal extracelular (ERK), puede ser el vínculo molecular entre E-LTP y L-LTP, ya que muchas cascadas de señalización involucradas en E- LTP, incluidos CaMKII y PKC, pueden converger en ERK. [37] Investigaciones recientes han demostrado que la inducción de L-LTP puede depender de eventos moleculares coincidentes, a saber, la activación de PKA y el influjo de calcio, que convergen en CRTC1 (TORC1), un potente coactivador transcripcional para la proteína de unión al elemento de respuesta de cAMP.(CREB). [38] Este requisito de una coincidencia molecular explica perfectamente la naturaleza asociativa de la LTP y, presumiblemente, la del aprendizaje.

Mantenimiento

Tras la activación, ERK puede fosforilar una serie de moléculas citoplasmáticas y nucleares que, en última instancia, dan como resultado la síntesis de proteínas y los cambios morfológicos observados en L-LTP. [31] Estas moléculas citoplasmáticas y nucleares pueden incluir factores de transcripción como CREB. [32] Los cambios mediados por ERK en la actividad del factor de transcripción pueden desencadenar la síntesis de proteínas que subyacen al mantenimiento de L-LTP. Una de tales moléculas puede ser la proteína quinasa Mζ (PKMζ), una quinasa persistentemente activa cuya síntesis aumenta después de la inducción de LTP. [39] [40] PKMζ es una isoforma atípica de PKC que carece de una subunidad reguladora y, por lo tanto, permanece constitutivamente activa. [39]A diferencia de otras quinasas que median en la LTP, la PKM not está activa no solo en los primeros 30 minutos después de la inducción de la LTP; más bien, PKMζ se convierte en un requisito para el mantenimiento de LTP solo durante la última fase de LTP. [39] PKMζ, por tanto, parece importante para la persistencia de la memoria y se esperaría que fuera importante en el mantenimiento de la memoria a largo plazo . De hecho, la administración de un inhibidor de PKMζ en el hipocampo de la rata da como resultado una amnesia retrógrada con memoria a corto plazo intacta ; PKMζ no juega un papel en el establecimiento de la memoria a corto plazo. [40] Se ha demostrado recientemente que PKMζ es la base del mantenimiento de L-LTP [39] [40]dirigiendo el tráfico y la reorganización de proteínas en el andamiaje sináptico que subyace a la expresión de L-LTP. [39] Incluso más recientemente, los ratones transgénicos que carecen de PKMζ demuestran LTP normal, cuestionando la necesidad de PKMζ. [41]

La estabilización a largo plazo de los cambios sinápticos también está determinada por un aumento paralelo de estructuras presinápticas y postsinápticas como el botón axonal , la columna dendrítica y la densidad postsináptica . [42] A nivel molecular, se ha demostrado que un aumento de las proteínas de andamiaje postsinápticas PSD-95 y Homer1c se correlaciona con la estabilización del agrandamiento sináptico. [42]

Expresión

Se conocen las identidades de solo unas pocas proteínas sintetizadas durante L-LTP. Independientemente de sus identidades, se cree que contribuyen al aumento del número de espinas dendríticas , el área de superficie y la sensibilidad postsináptica al neurotransmisor asociado con la expresión de L-LTP. [31] Esto último puede ser provocado en parte por la síntesis mejorada de receptores AMPA durante L-LTP. [31] La LTP tardía también se asocia con la síntesis presináptica de sinaptotagmina y un aumento en el número de vesículas sinápticas , lo que sugiere que L-LTP induce la síntesis de proteínas no solo en las células postsinápticas, sino también en las presinápticas. [31]Como se mencionó anteriormente, para que la inducción de LTP postsináptica dé como resultado la síntesis de proteínas presinápticas, debe haber comunicación desde la célula postsináptica a la presináptica. Esto puede ocurrir a través de la síntesis de un mensajero retrógrado, discutido más adelante.

Incluso en estudios restringidos a eventos postsinápticos, los investigadores no han determinado la ubicación de la síntesis de proteínas que subyace a la L-LTP. Específicamente, no está claro si la síntesis de proteínas tiene lugar en el cuerpo celular postsináptico o en sus dendritas . [37] A pesar de haber observado ribosomas (los componentes principales de la maquinaria de síntesis de proteínas) en las dendritas ya en la década de 1960, la sabiduría predominante era que el cuerpo celular era el sitio predominante de síntesis de proteínas en las neuronas. [37] Este razonamiento no fue cuestionado seriamente hasta la década de 1980, cuando los investigadores informaron haber observado la síntesis de proteínas en dendritas cuya conexión con su cuerpo celular se había cortado. [37]Más recientemente, los investigadores han demostrado que este tipo de síntesis de proteínas locales es necesario para algunos tipos de LTP. [43] [44]

Una de las razones de la popularidad de la hipótesis de la síntesis de proteínas locales es que proporciona un posible mecanismo para la especificidad asociada con la LTP. [37]Específicamente, si de hecho la síntesis de proteínas locales subyace a la L-LTP, solo las espinas dendríticas que reciben estímulos inductores de LTP sufrirán LTP; la potenciación no se propagará a las sinapsis adyacentes. Por el contrario, la síntesis de proteínas global que se produce en el cuerpo celular requiere que las proteínas se envíen a todas las áreas de la célula, incluidas las sinapsis que no han recibido estímulos inductores de LTP. Mientras que la síntesis de proteínas locales proporciona un mecanismo de especificidad, la síntesis de proteínas global parecería comprometerla directamente. Sin embargo, como se discutirá más adelante, la hipótesis del marcado sináptico concilia con éxito la síntesis de proteínas globales, la especificidad de la sinapsis y la asociatividad.

Señalización retrógrada

Artículo principal: Señalización retrógrada en LTP

La señalización retrógrada es una hipótesis que intenta explicar que, si bien la LTP se induce y se expresa postsinápticamente, alguna evidencia sugiere que también se expresa presinápticamente. [21] [34] [45] La hipótesis recibe su nombre porque la transmisión sináptica normal es direccional y procede de la célula presináptica a la postsináptica. Para que la inducción se produzca postsinápticamente y se exprese parcialmente presinápticamente, un mensaje debe viajar desde la célula postsináptica a la presináptica en dirección retrógrada (inversa). Una vez allí, el mensaje presuntamente inicia una cascada de eventos que conduce a un componente presináptico de expresión, como el aumento de la probabilidad de vesícula neurotransmisora.lanzamiento. [46]

La señalización retrógrada es actualmente un tema polémico ya que algunos investigadores no creen que la célula presináptica contribuya en absoluto a la expresión de LTP. [21] Incluso entre los defensores de la hipótesis existe controversia sobre la identidad del mensajero. Los primeros pensamientos se centraron en el óxido nítrico , mientras que la evidencia más reciente apunta a las proteínas de adhesión celular. [21]

Marcado sináptico

Antes de que la hipótesis de la síntesis de proteínas locales obtuviera un apoyo significativo, existía un acuerdo general de que la síntesis de proteínas subyacente a la L-LTP se producía en el cuerpo celular. Además, se pensó que los productos de esta síntesis se enviaban a toda la célula de una manera inespecífica. Por lo tanto, se hizo necesario explicar cómo podría ocurrir la síntesis de proteínas en el cuerpo celular sin comprometer la especificidad de entrada de LTP. La hipótesis del marcado sináptico intenta resolver el difícil problema de la célula de sintetizar proteínas en el cuerpo celular, pero asegurándose de que solo lleguen a las sinapsis que han recibido estímulos inductores de LTP.

La hipótesis del marcado sináptico propone que un "marcador sináptico" se sintetiza en las sinapsis que han recibido estímulos inductores de LTP, y que este marcador sináptico puede servir para capturar proteínas relacionadas con la plasticidad enviadas a toda la célula desde el cuerpo celular. [47] Los estudios de LTP en el caracol marino Aplysia californica han implicado el marcado sináptico como un mecanismo para la especificidad de entrada de LTP. [48] [49]Existe alguna evidencia de que dadas dos sinapsis ampliamente separadas, un estímulo inductor de LTP en una sinapsis impulsa varias cascadas de señalización (descritas anteriormente) que inician la expresión génica en el núcleo celular. En la misma sinapsis (pero no en la sinapsis no estimulada), la síntesis de proteínas locales crea una etiqueta sináptica de corta duración (menos de tres horas). Los productos de la expresión génica se envían globalmente a través de la célula, pero solo son capturados por las sinapsis que expresan la etiqueta sináptica. Por lo tanto, solo se potencia la sinapsis que recibe estímulos inductores de LTP, lo que demuestra la especificidad de entrada de LTP.

La hipótesis de la etiqueta sináptica también puede explicar la asociatividad y cooperatividad de LTP. La asociatividad ( ver Propiedades ) se observa cuando una sinapsis se excita con estimulación inductora de LTP mientras que una sinapsis separada solo se estimula débilmente. Mientras que uno podría esperar que solo la sinapsis fuertemente estimulada se someta a LTP (ya que la estimulación débil por sí sola es insuficiente para inducir LTP en cualquiera de las sinapsis), ambosde hecho, las sinapsis se someterán a LTP. Si bien los estímulos débiles no pueden inducir la síntesis de proteínas en el cuerpo celular, pueden provocar la síntesis de una etiqueta sináptica. La fuerte estimulación simultánea de una vía separada, capaz de inducir la síntesis de proteínas del cuerpo celular, puede provocar la producción de proteínas relacionadas con la plasticidad, que se envían a toda la célula. Con ambas sinapsis expresando la etiqueta sináptica, ambas capturarían los productos proteicos dando como resultado la expresión de LTP tanto en las vías fuertemente estimuladas como en las débilmente estimuladas.

La cooperatividad se observa cuando dos sinapsis son activadas por estímulos débiles incapaces de inducir LTP cuando se estimulan individualmente. Pero con una estimulación débil simultánea, ambas sinapsis se someten a LTP de manera cooperativa. El marcado sináptico no explica cómo múltiples estímulos débiles pueden resultar en un estímulo colectivo suficiente para inducir LTP (esto se explica por la suma postsináptica de EPSP descrita anteriormente). Más bien, el marcado sináptico explica la capacidad de las sinapsis débilmente estimuladas, ninguna de las cuales es capaz de generar LTP de forma independiente, para recibir los productos de la síntesis de proteínas iniciada colectivamente. Como antes, esto se puede lograr mediante la síntesis de una etiqueta sináptica local después de una estimulación sináptica débil.

Modulación

Moduladores propuestos de LTP [32]
ModuladorObjetivo
Receptor β-adrenérgicoAMPc, amplificación de MAPK
Óxido nítrico sintasaGuanilil ciclasa, PKG, NMDAR
Receptor de dopaminaAMPc, amplificación de MAPK
Receptor de glutamato metabotrópicoPKC, amplificación de MAPK

Como se describió anteriormente, las moléculas que subyacen a la LTP pueden clasificarse como mediadores o moduladores. Un mediador de LTP es una molécula, como el receptor NMDA o el calcio, cuya presencia y actividad es necesaria para generar LTP en casi todas las condiciones. Por el contrario, un modulador es una molécula que puede alterar la LTP pero no es esencial para su generación o expresión. [21]

Además de las vías de señalización descritas anteriormente, la LTP del hipocampo puede ser alterada por una variedad de moduladores. Por ejemplo, la hormona esteroide estradiol puede mejorar la LTP al impulsar la fosforilación de CREB y el subsiguiente crecimiento de la columna dendrítica . [50] Además, los agonistas del receptor β-adrenérgico , como la noradrenalina, pueden alterar la fase tardía de la LTP que depende de la síntesis de proteínas. [51] La actividad de la óxido nítrico sintasa también puede resultar en la activación subsiguiente de guanilil ciclasa y PKG. [52] De manera similar, la activación de los receptores de dopamina puede mejorar la LTP a través de la vía de señalización cAMP / PKA. [53][54]

Relación con la memoria conductual

Si bien la potenciación a largo plazo de las sinapsis en el cultivo celular parece proporcionar un sustrato elegante para el aprendizaje y la memoria, la contribución de la LTP al aprendizaje conductual, es decir, el aprendizaje a nivel de todo el organismo, no puede simplemente extrapolarse de estudios in vitro. . Por esta razón, se ha dedicado un esfuerzo considerable a establecer si la LTP es un requisito para el aprendizaje y la memoria en los animales vivos. Debido a esto, LTP también juega un papel crucial en el procesamiento del miedo .

Memoria espacial

La tarea del laberinto de agua de Morris se ha utilizado para demostrar la necesidad de los receptores NMDA para establecer memorias espaciales .

En 1986, Richard Morris proporcionó algunas de las primeras pruebas de que la LTP era realmente necesaria para la formación de recuerdos in vivo . [55] Probó la memoria espacial de ratas modificando farmacológicamente su hipocampo, una estructura cerebral cuyo papel en el aprendizaje espacial está bien establecido. Las ratas fueron entrenadas en el laberinto de agua de Morris , una tarea de memoria espacial en la que las ratas nadan en un charco de agua turbia hasta que localizan la plataforma escondida debajo de su superficie. Durante este ejercicio, se espera que las ratas normales asocien la ubicación de la plataforma oculta con señales destacadas colocadas en posiciones específicas alrededor de la circunferencia del laberinto. Después del entrenamiento, a un grupo de ratas se les bañó el hipocampo con el bloqueador del receptor NMDA.APV , mientras que el otro grupo sirvió como control . Luego, ambos grupos fueron sometidos a la tarea de memoria espacial del laberinto de agua. Las ratas del grupo de control pudieron localizar la plataforma y escapar de la piscina, mientras que el rendimiento de las ratas tratadas con APV se deterioró significativamente. Además, cuando se tomaron porciones del hipocampo de ambos grupos, la LTP se indujo fácilmente en los controles, pero no se pudo inducir en los cerebros de las ratas tratadas con APV. Esto proporcionó evidencia temprana de que el receptor NMDA, y por extensión, LTP, era necesario para al menos algunos tipos de aprendizaje y memoria.

De manera similar, Susumu Tonegawa demostró en 1996 que el área CA1 del hipocampo es crucial para la formación de recuerdos espaciales en ratones vivos. [56] Las llamadas células de lugar ubicadas en esta región se activan solo cuando la rata se encuentra en una ubicación particular, lo que se denomina campo de lugar.- en el ambiente. Dado que estos campos de lugar se distribuyen por todo el entorno, una interpretación es que los grupos de células de lugar forman mapas en el hipocampo. La precisión de estos mapas determina qué tan bien una rata aprende sobre su entorno y, por lo tanto, qué tan bien puede navegar por él. Tonegawa descubrió que al dañar el receptor de NMDA, específicamente al eliminar genéticamente la subunidad NR1 en la región CA1, los campos de lugar generados eran sustancialmente menos específicos que los de los controles. Es decir, los ratones produjeron mapas espaciales defectuosos cuando sus receptores NMDA se vieron afectados. Como se esperaba, estos ratones se desempeñaron muy mal en tareas espaciales en comparación con los controles, lo que respalda aún más el papel de LTP en el aprendizaje espacial.

También se ha demostrado que la actividad mejorada del receptor de NMDA en el hipocampo produce una mayor LTP y una mejora general en el aprendizaje espacial. En 1999, Tang et al . produjo una línea de ratones con función mejorada del receptor de NMDA al sobreexpresar la subunidad NR2B en el hipocampo. [57] [58] Los ratones inteligentes resultantes, apodados "ratones Doogie" en honor al prodigioso doctor ficticio Doogie Howser , tenían un LTP más grande y sobresalían en tareas de aprendizaje espacial, lo que refuerza la importancia de LTP en la formación de recuerdos dependientes del hipocampo.

Evitación inhibitoria

En 2006, Jonathan Whitlock y sus colegas informaron sobre una serie de experimentos que proporcionaron quizás la evidencia más sólida del papel de LTP en la memoria conductual, argumentando que para concluir que LTP subyace al aprendizaje conductual, los dos procesos deben imitarse y ocluirse entre sí. [59] Empleando un paradigma de aprendizaje de evitación inhibitoria, los investigadores entrenaron ratas en un aparato de dos cámaras con cámaras claras y oscuras, esta última equipada con un dispositivo que administraba una descarga en el pie a la rata al entrar. Un análisis de las sinapsis del hipocampo CA1 reveló que el entrenamiento de evitación inhibitoria inducía la fosforilación del receptor AMPA in vivo del mismo tipo que la observada en LTP in vitro; es decir, el entrenamiento de evitación inhibitoria imitó la LTP. Además, las sinapsis potenciadas durante el entrenamiento no podrían potenciarse más mediante manipulaciones experimentales que de otro modo habrían inducido LTP; es decir, el entrenamiento de evitación inhibitoria ocluyó LTP. En respuesta al artículo, Timothy Bliss y sus colegas comentaron que estos y otros experimentos relacionados "avanzan sustancialmente el caso de la LTP como un mecanismo neuronal para la memoria". [60]

Significación clínica

El papel de la LTP en la enfermedad es menos claro que su papel en los mecanismos básicos de plasticidad sináptica . Sin embargo, las alteraciones en la LTP pueden contribuir a una serie de enfermedades neurológicas , como depresión , enfermedad de Parkinson , epilepsia y dolor neuropático . [61] La LTP alterada también puede tener un papel en la enfermedad de Alzheimer y la adicción a las drogas .

Enfermedad de Alzheimer

El procesamiento incorrecto de la proteína precursora de amiloide (APP) en la enfermedad de Alzheimer interrumpe la LTP y se cree que conduce a un deterioro cognitivo temprano en las personas con la enfermedad. [62]

La LTP ha recibido mucha atención entre quienes estudian la enfermedad de Alzheimer (EA), una enfermedad neurodegenerativa que causa un marcado deterioro cognitivo y demencia . Gran parte de este deterioro se produce en asociación con cambios degenerativos en el hipocampo y otras estructuras del lóbulo temporal medial . Debido al papel bien establecido del hipocampo en la LTP, algunos han sugerido que el deterioro cognitivo observado en las personas con EA puede deberse a una LTP alterada.

En una revisión de la literatura de 2003, Rowan et al. propuso un modelo de cómo la LTP podría verse afectada en la EA. [62] La EA parece ser el resultado, al menos en parte, del procesamiento incorrecto de la proteína precursora amiloide (APP). El resultado de este procesamiento anormal es la acumulación de fragmentos de esta proteína, denominada β amiloide (Aβ). El Aβ existe tanto en forma soluble como fibrilar. El procesamiento incorrecto de la APP da como resultado la acumulación de Aβ soluble que, según la hipótesis de Rowan, altera la LTP del hipocampo y puede conducir al deterioro cognitivo que se observa al principio de la EA.

La EA también puede alterar la LTP a través de mecanismos distintos de Aβ. Por ejemplo, un estudio demostró que la enzima PKMζ se acumula en los ovillos neurofibrilares , que son un marcador patológico de la EA. PKMζ es una enzima de importancia crítica en el mantenimiento de la LTP tardía . [63]

Drogadicción

La investigación en el campo de la medicina de las adicciones también recientemente [ ¿cuándo? ] se centró en la LTP, debido a la hipótesis de que la adicción a las drogas representa una forma poderosa de aprendizaje y memoria. [64] La adicción es un fenómeno neuroconductual complejo que involucra varias partes del cerebro, como el área tegmental ventral (VTA) y el núcleo accumbens (NAc). Los estudios han demostrado que las sinapsis VTA y NAc son capaces de sufrir LTP [64] y que este LTP puede ser responsable de los comportamientos que caracterizan la adicción. [sesenta y cinco]

Ver también

  • Neuroplasticidad
  • Remodelación de actina de neuronas
  • Estimulación transcraneal de corriente continua
  • Potenciación post-tetánica

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Otras lecturas

  • Felicidad T, Collingridge G, Morris R (2004). Potenciación a largo plazo: mejora de la neurociencia durante 30 años . Oxford: Prensa de la Universidad de Oxford. ISBN 978-0-19-853030-5.

enlaces externos

  • Los investigadores proporcionan la primera evidencia del mecanismo de aprendizaje , un informe de PhysOrg.com sobre el estudio de 2006 de Bear y sus colegas.
  • Cortometraje documental sobre los ratones Doogie. ( Formato RealPlayer )
  • "Smart Mouse", un episodio de Quantum ABC TV sobre los ratones Doogie.
  • Potenciación a largo plazo + en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .