La metilcrotonil CoA carboxilasa (MCC) ( 3-metilcrotonil CoA carboxilasa , metilcrotonoil-CoA carboxilasa ) es una enzima que requiere biotina ubicada en las mitocondrias . MCC utiliza bicarbonato como fuente de grupos carboxilo para catalizar la carboxilación de un carbono adyacente a un grupo carbonilo realizando el cuarto paso en el procesamiento de leucina , un aminoácido esencial. [1]
Metilcrotonoil-coenzima A carboxilasa 1 (alfa) | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | MCCC1 | |||||
Gen NCBI | 56922 | |||||
HGNC | 6936 | |||||
OMIM | 609010 | |||||
RefSeq | NM_020166 | |||||
UniProt | Q96RQ3 | |||||
Otros datos | ||||||
Número CE | 6.4.1.4 | |||||
Lugar | Chr. 3 q27.1 | |||||
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Metilcrotonoil-coenzima A carboxilasa 2 (beta) | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | MCCC2 | |||||
Gen NCBI | 64087 | |||||
HGNC | 6937 | |||||
OMIM | 609014 | |||||
RefSeq | NM_022132 | |||||
UniProt | Q9HCC0 | |||||
Otros datos | ||||||
Número CE | 6.4.1.4 | |||||
Lugar | Chr. 5 q12-q13 | |||||
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Estructura
Gene
El MCC humano es una enzima mitocondrial dependiente de biotina formada por las dos subunidades MCCCα y MCCCβ, codificadas por MCCC1 y MCCC2 respectivamente. [2] El gen MCCC1 tiene 21 exones y reside en el cromosoma 3 en q27. [3] El gen MCCC2 tiene 19 exones y reside en el cromosoma 5 en q12-q13. [4]
Proteína
La enzima contiene subunidades α y β. La MCCCα humana está compuesta por 725 aminoácidos que albergan una biotina unida covalentemente esencial para la carboxilación dependiente de ATP ; MCCCβ tiene 563 aminoácidos que poseen actividad carboxiltransferasa que presumiblemente es esencial para unirse a 3-metilcrotonil CoA . [5] Se cree que la holoenzima MCC es un heterododecámero (6α6β) con una estrecha analogía estructural con la propionil-CoA carboxilasa (PCC), otra carboxilasa mitocondrial dependiente de biotina . [6]
Función
Durante la degradación de aminoácidos de cadena ramificada, MCC realiza un solo paso en la descomposición de la leucina para finalmente producir acetil CoA y acetoacetato. [7] MCC cataliza la carboxilación de 3-metilcrotonil CoA a 3-metilglutaconil CoA , un paso crítico para el catabolismo de leucina y ácido isovalérico en especies que incluyen mamíferos, plantas y bacterias. A continuación, se hidrata [8] 3-metilglutaconil CoA para producir 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA . La 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA se escinde en dos moléculas, acetoacetato y acetil CoA .
Las mutaciones puntuales y los eventos de deleción en los genes que codifican MCC pueden conducir a una deficiencia de MCC , un error innato del metabolismo que generalmente se presenta con vómitos, acidosis metabólica , concentración de glucosa plasmática muy baja y niveles muy bajos de carnitina en plasma. [9]
Metabolismo de la leucina en humanos |
Mecanismo
El bicarbonato se activa mediante la adición de ATP , lo que aumenta la reactividad del bicarbonato. Una vez que se activa el bicarbonato, la porción de biotina de MCC realiza un ataque nucleofílico sobre el bicarbonato activado para formar carboxibiotina unida a enzima. La porción de carboxbiotina de MCC puede sufrir un ataque nucleofílico transfiriendo el grupo carboxilo al sustrato, 3-metilcrotonil CoA, para formar 3-metilglutaconil CoA. [7]
Regulación
El CCM no está regulado por moléculas pequeñas o factores dietéticos u hormonales. [9]
Significación clínica
En los seres humanos, la deficiencia de MCC es un trastorno genético autosómico recesivo raro cuyas presentaciones clínicas varían de acidosis metabólica benigna a profunda y muerte en la infancia . Se ha demostrado que mutaciones defectuosas en la subunidad α o β causan el síndrome deficiente en MCC . [5] La prueba de diagnóstico típica es la excreción urinaria elevada de ácido 3-hidroxiisovalérico y 3-metilcrotonilglicina . Los pacientes con deficiencia de MCC generalmente tienen un crecimiento y desarrollo normales antes del primer episodio agudo, como convulsiones o coma , que generalmente ocurre entre los 6 meses y los 3 años de edad. [13]
Interacciones
Se ha demostrado que MCC interactúa con TRI6 en Fusarium graminearum . [14]
Referencias
- ^ Bruice PY (2001). Química orgánica: guía de estudio y manual de soluciones (2ª ed.). Upper Saddle River, Nueva Jersey: Prentice Hall. págs. 1010-11 . ISBN 978-0-13-017859-6.
- ^ Morscher RJ, Grünert SC, Bürer C, Burda P, Suormala T, Fowler B, Baumgartner MR (abril de 2012). "Una sola mutación en MCCC1 o MCCC2 como una posible causa de detección positiva para la deficiencia de 3-metilcrotonil-CoA carboxilasa". Genética molecular y metabolismo . 105 (4): 602–6. doi : 10.1016 / j.ymgme.2011.12.018 . PMID 22264772 .
- ^ "Entrez Gene: metilcrotonoil-CoA carboxilasa 1 de MCCC1" .
- ^ "Entrez Gene: metilcrotonoil-CoA carboxilasa 2 de MCCC2" .
- ^ a b Holzinger A, Röschinger W, Lagler F, Mayerhofer PU, Lichtner P, Kattenfeld T, Thuy LP, Nyhan WL, Koch HG, Muntau AC, Roscher AA (junio de 2001). "La clonación de los genes humanos MCCA y MCCB y sus mutaciones revelan la causa molecular de la 3-metilcrotonil-CoA: deficiencia de carboxilasa" . Genética molecular humana . 10 (12): 1299–306. doi : 10.1093 / hmg / 10.12.1299 . PMID 11406611 .
- ^ Huang CS, Sadre-Bazzaz K, Shen Y, Deng B, Zhou ZH, Tong L (agosto de 2010). "Estructura cristalina de la holoenzima alfa (6) beta (6) de propionil-coenzima A carboxilasa" . Naturaleza . 466 (7309): 1001–5. doi : 10.1038 / nature09302 . PMC 2925307 . PMID 20725044 .
- ^ a b Berg JM, Tymoczko JL, Stryer L (2002). "Capítulo 16.3.2: La conversión de piruvato en fosfoenolpiruvato comienza con la formación de oxaloacetato" . Bioquímica (5ª ed.). Nueva York, NY: WH Freeman. págs. 652 –3. ISBN 0-7167-3051-0.
- ^ Chu CH, Cheng D (junio de 2007). "Expresión, purificación, caracterización de la 3-metilcrotonil-CoA carboxilasa humana (MCCC)". Expresión y purificación de proteínas . 53 (2): 421–7. doi : 10.1016 / j.pep.2007.01.012 . PMID 17360195 .
- ^ a b Stipanuk MH (2000). Aspectos bioquímicos y fisiológicos de la nutrición humana . Filadelfia, Pensilvania: Saunders. págs. 535–6. ISBN 978-0-7216-4452-3.
- ^ a b Wilson JM, Fitschen PJ, Campbell B, Wilson GJ, Zanchi N, Taylor L, Wilborn C, Kalman DS, Stout JR, Hoffman JR, Ziegenfuss TN, Lopez HL, Kreider RB, Smith-Ryan AE, Antonio J (febrero de 2013) . "Stand de posición de la sociedad internacional de nutrición deportiva: beta-hidroxi-beta-metilbutirato (HMB)" . Revista de la Sociedad Internacional de Nutrición Deportiva . 10 (1): 6. doi : 10.1186 / 1550-2783-10-6 . PMC 3568064 . PMID 23374455 .
- ^ a b Kohlmeier M (mayo de 2015). "Leucina" . Metabolismo de nutrientes: estructuras, funciones y genes (2ª ed.). Prensa académica. págs. 385–388. ISBN 978-0-12-387784-0. Consultado el 6 de junio de 2016 .
Combustible energético: con el tiempo, la mayoría de los leu se descomponen, proporcionando aproximadamente 6,0 kcal / g. Aproximadamente el 60% del Leu ingerido se oxida en unas pocas horas ... Cetogénesis: una proporción significativa (40% de una dosis ingerida) se convierte en acetil-CoA y, por lo tanto, contribuye a la síntesis de cetonas, esteroides, ácidos grasos y otros compuestos
Figura 8.57: Metabolismo de L- leucina - ^ Baykal T, Gokcay GH, Ince Z, Dantas MF, Fowler B, Baumgartner MR, Demir F, Can G, Demirkol M (2005). "Deficiencia consanguínea de 3-metilcrotonil-CoA carboxilasa: encefalopatía necrotizante de inicio temprano con resultado letal". Revista de enfermedades metabólicas hereditarias . 28 (2): 229–33. doi : 10.1007 / s10545-005-4559-8 . PMID 15877210 . S2CID 23446678 .
- ^ Subramaniam R, Narayanan S, Walkowiak S, Wang L, Joshi M, Rocheleau H, Ouellet T, Harris LJ (noviembre de 2015). "El metabolismo de la leucina regula la expresión de TRI6 y afecta la producción de desoxinivalenol y la virulencia en Fusarium graminearum" . Microbiología molecular . 98 (4): 760–9. doi : 10.1111 / mmi.13155 . PMID 26248604 . S2CID 29839939 .
enlaces externos
- Metilcrotonoil-CoA + carboxilasa en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .