MDia1
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Proteína diáfana homólogo 1
1z2c asr r 500.jpeg
Estructura cristalina de mDIA1 GBD-FH3 en complejo con RhoC-GMPPNP
Identificadores
SímbolomDia1
Alt. simbolosDRF1
PDB1z2c
RefSeqNP_031884.1
UniProto08808
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EstructurasModelo suizo
DominiosInterPro

mDia1 (también conocido como DIA1 , Drf1 para diáfano relacionada formin-1 , Diaph1 , KIAA4062 , p140mDia , mKIAA4062 , o D18Wsu154e ) es un miembro de la familia de proteínas llamada los forminas y es un Rho efector. Es la versión de ratón del homólogo diáfano 1 de Drosophila. mDia1 se localiza en el huso mitótico y el cuerpo medio de las células, [1] desempeña un papel en la formación de fibras de estrés y filopodios, fagocitosis, activación del factor de respuesta sérica, formación de uniones adherentes y puede actuar como factor de transcripción. [2] mDia1 acelera la actina nucleación y elongación al interactuar con los extremos con púas (extremos de crecimiento rápido) de los filamentos de actina . El gen que codifica mDia1 se encuentra en el cromosoma 18 de Mus musculus y se denomina Diap1 .

mDia1 es altamente homólogo a Drosophila diáfano, regulando el anillo citocinético durante la citocinesis. [3] También se conocen homólogos de otras especies, como la DIAP1 humana, la levadura en ciernes Bni1 o la levadura de fisión Cdc12p. [4]

El gen se ha eliminado en ratones. [5]

Estructura

Fig.1 Dominios de mDia1 mostrados con diferencias relativas de longitudes

El producto del gen Diap1 ( Diaph1 ) consta de 1255 aminoácidos que dan como resultado un peso molecular de 139,343 daltons. La cadena polipeptídica mDia1 se puede dividir en cuatro dominios proteicos:

  • GBD / FH3 ( dominio de unión a GTPasa Rho / homología 3 de formina) dominio (366 aminoácidos de longitud): posiciones 75-440
  • Dominio FH1 (homología 1 de formina) (162 aminoácidos de longitud): posiciones 586-747
  • Dominio FH2 (homología 2 de formina) (403 aminoácidos de longitud): posiciones 752-1154
  • DAD (dominio autorregulador diáfano) (29 aminoácidos de longitud): posiciones 1177-1205

Se descubrieron tres dominios suplementarios:

  • espiral enrollada (103 aminoácidos de largo): posiciones 460-562
  • Espiral en espiral (153 aminoácidos de largo): posiciones 1027-1179
  • Dominio rico en Arg / Lys (4 aminoácidos de longitud): posiciones: 1196-1199 [3]

La región activa del término C consiste en la homología de formina 1 y 2 (FH1 y FH2) y el dominio autorregulador de Dia (DAD). Se predice que el dominio FH1 es similar a una cuerda y contiene sitios de unión para complejos profilina- actina. El dominio FH2 adyacente forma junto con el dominio FH2 de una segunda molécula de mDia1 un dímero en forma de rosquilla de cabeza a cola que rodea el extremo con púas de un filamento de actina. Por tanto, el dominio FH2 tiene la capacidad de dimerizarse. [2]

El término N consiste en un dominio de unión a Rho GTPasa (GBD), que está unido a la homología de formina 3 (FH3).

El DAD puede mediar en la autoinhibición a través de interacciones con el dominio inhibidor de Dia (DID), que es un subdominio del dominio GDB / FH3 (consulte la sección Regulación).

Regulación

La autoinhibición se logra mediante la unión del DAD C-terminal al DID N-terminal. Esta interacción inhibe la capacidad de FH2 para nuclear el ensamblaje de actina . [6] Rho-GTP se une al dominio GDB e interrumpe la interacción DAD-DID promoviendo así el ensamblaje de actina. Pero esto requiere altas concentraciones de Rho-GTP, que pueden no ser fisiológicas. Por tanto, la liberación de mDia1 de la autoinhibición parece requerir factores inespecíficos asociados a la membrana que cooperen con Rho-GTP. [7]

Varias proteínas de unión pueden regular la localización y la actividad de mDia1: [2]

  • ABI1: ayuda a localizar mDia1 en lamelipodios, filopodios y adherencias celulares
  • CLIP 170: une el dominio FH2 y recluta mDia1 a los sitios de fagocitosis
  • Gα12 / 13: ayuda a localizar mDia1 en el borde de ataque de las células migratorias
  • RhoA: requerido para la localización de mDia1 para adherir uniones y elimina parcialmente la autoinhibición de mDia
  • RhoB: ayuda a localizar mDia1 en endosomas

Además, la proteína de andamio ( IQGAP1 ) parece tener un impacto en mDia1. IQGAP1 regula la localización de mDia1 en el borde de ataque de las células. El único fragmento C-terminal corto probado de IQGAP1 (aa 1503 a 1657) no activaba la actividad de polimerización de actina mDia1 in vitro . Sin embargo, la expresión de este fragmento en macrófagos redujo la fagocitosis. [8] Por lo tanto, permanece abierto si IQGAP1 influye en la actividad de mDia1 directamente como lo hace para NWASP. [9] [10]

Mecanismo

Nucleación

A diferencia del complejo Arp 2/3 , las forminas nuclean la formación de filamentos de actina no ramificados. Los dominios FH2 carecen de similitud estructural con la actina, pero pueden unirse a monómeros de actina con una afinidad muy débil. [4] El dímero FH2 nuclea el ensamblaje del filamento al interactuar directamente con los intermedios de polimerización de actina y estabilizarlos (dímeros y trímeros).

Alargamiento

Un dímero de formina permanece constantemente unido al extremo positivo de un filamento de actina a pesar de la polimerización en curso. Una formin de un disocia dímero desde el extremo de púas para dar el siguiente paso, mientras que el segundo formin de los restos de dímero obligado. Por tanto, el dímero de formina añade de forma procesal monómeros de actina al extremo con púas y están constantemente presentes en el extremo con púas de un filamento de actina (recubrimiento procesivo). [4] El dominio FH1 recluta monómeros de actina a través de la unión de profilina , pero no promueve la nucleación. [2] Los estudios demostraron que los dominios FH2 protegen los extremos con púas de los filamentos que se alargan rápidamente de los vastos excesos molares de las proteínas protectoras de actina. [11] [12] [13]Los mecanismos precisos de la nucleación del filamento de actina siguen siendo un área de investigación activa.

La tasa de movimiento de FH2 mientras se alarga en un filamento de actina coincide con la tasa de adición de subunidades de actina, que puede exceder las 100 subunidades por segundo.

La profilina como proteína de unión a actina ubicua se asocia con la mayoría de los monómeros de actina en las células. Las interacciones entre la profilina-actina con el dominio FH1 pueden acelerar el alargamiento en los extremos con púas coronados con FH2. [2]

Función

La proteína de homología de formina mDia1 es una proteína efectora Rho GTPasa , que parece estar presente universalmente en células eucariotas y participa en:

  • Formación de fibras de estrés
  • Endocitosis
  • Funciones de los microtúbulos

Las fibras de estrés son estructuras de acto-miosina, que son importantes para el establecimiento de la tensión celular y, por lo tanto, la tracción para mover una célula hacia adelante; la última está mediada por adherencias celulares . Las fibras de estrés son haces de aproximadamente 20 filamentos de actina unidos a través de miosina II no muscular. Los estudios in vitro mostraron que mDia1 ensambló fibras de tensión aguas abajo de Rho . El análisis de imágenes de células vivas reveló que mDia1 de hecho ensambla fibras de tensión, que están conectadas en uno de sus extremos a adherencias focales , donde se produce la polimerización de actina. [14]Posteriormente se demostró que el ensamblaje de fibras de estrés en las adherencias focales de mDia1 promueve su crecimiento y estabilización, lo que sugiere que mDia1 ejerce efectos sobre las interacciones de las células con su entorno. [15]

Las formas regulan la endocitosis . mDia 1 se localiza en endosomas y regula la formación de copa fagocítica en macrófagos .

mDia1 (y mDia2) parece estabilizar los microtúbulos al disminuir el intercambio de subunidades de tubulina en sus extremos positivos. El mecanismo exacto aún no se comprende completamente. Sin embargo, la afinidad de las forminas por la actina es mucho mayor que la de los microtúbulos. [2]

Al catalizar la polimerización de actina y estabilizar los microtúbulos , mDia1 también juega un papel importante para la migración celular. [dieciséis]

Descubrimiento

mDia1 fue descubierto como p140mDia1 por Watanabe et al. [3] en 1997 como efector descendente de Rho . Se examinó una biblioteca de ADNc de embrión de ratón para identificar una proteína de unión a RhoA-GTP usando un sistema de dos híbridos de levadura . Además, se demostró que p140mDia1 se une a la forma de RhoA unida a GTP solo por precipitación a partir de lisados ​​de células Swiss 3T3. Watanabe y col. También podría mostrar la interacción de p140mDia1 con profilina y la colocalización de RhoA, p140mDia y profilina en volantes de membrana de células móviles.

Un estudio posterior en 1997 por Bione et al. [17] estableció un vínculo entre la DIA humana y la ovogénesis, con un defecto en el gen que conduce a una insuficiencia ovárica prematura .

Ver también

  • DIAPH1

Referencias

  1. ^ Tominaga T, Sahai E, Chardin P, McCormick F, Courtneidge SA, Alberts AS (2000). "Los fromins relacionados con diáfonos puente Rho GTP-ase y Src tirosina quinasa de señalización" . Mol. Celular . 5 (1): 13-25. doi : 10.1016 / S1097-2765 (00) 80399-8 . PMID  10678165 .
  2. ↑ a b c d e f Chesarone MA, DuPage AG, Goode BL (2010). "Desatando Formins para remodelar los citoesqueletos de actina y microtúbulos". Nat. Rev. Mol. Cell Biol . 11 (1): 62–74. doi : 10.1038 / nrm2816 . PMID 19997130 . S2CID 8709316 .  
  3. ^ a b c Watanabe N, Madaule P, Reid T, Ishizaki T, Watanabe G, Kakizuka A, Saito Y, Nakao K, Jockusch BM, Narumiya S (junio de 1997). "p140mDia, un mamífero homólogo de Drosophila diáfano, es una proteína diana para Rho GTPasa pequeña y es un ligando para profilina" . EMBO J . 16 (11): 3044–56. doi : 10.1093 / emboj / 16.11.3044 . PMC 1169923 . PMID 9214622 .  
  4. ↑ a b c Goode BL, Eck MJ (2007). "Mecanismo y función de las formas en el control del ensamblaje de actina". Annu. Rev. Biochem . 76 : 593–627. doi : 10.1146 / annurev.biochem.75.103004.142647 . PMID 17373907 . 
  5. ^ Ercan-Sencicek AG, Jambi S, Franjic D, Nishimura S, Li M, El-Fishawy P, Morgan TM, Sanders SJ, Bilguvar K, Suri M, Johnson MH, Gupta AR, Yuksel Z, Mane S, Grigorenko E, Picciotto M, Alberts AS, Gunel M, Sestan N, Estado MW (2014). "La pérdida homocigótica de DIAPH1 es una nueva causa de microcefalia en humanos" . Revista europea de genética humana . 23 (2): 165–72. doi : 10.1038 / ejhg.2014.82 . PMC 4297910 . PMID 24781755 .  
  6. ^ Nezami AG, Poy F, Eck MJ (febrero de 2006). "Estructura del interruptor autoinhibidor en formin mDia1" . Estructura . 14 (2): 257–63. doi : 10.1016 / j.str.2005.12.003 . PMID 16472745 . 
  7. ^ Seth A, Otomo C, Rosen MK (agosto de 2006). "La autoinhibición regula la localización celular y la actividad de ensamblaje de actina de las forminas FRLalpha y mDia1 relacionadas con diáfanos" . J. Cell Biol . 174 (5): 701-13. doi : 10.1083 / jcb.200605006 . PMC 2064313 . PMID 16943183 .  
  8. ^ Baarlink C, Grosse R (septiembre de 2008). "A GBD no cubierto: el terminal FHOD1 N se Formin ' " . Estructura . 16 (9): 1287–8. doi : 10.1016 / j.str.2008.08.002 . PMID 18786389 . 
  9. ^ Le Clainche C, Schlaepfer D, Ferrari A, Klingauf M, Grohmanova K, Veligodskiy A, Didry D, Le D, Egile C, Carlier MF, Kroschewski R (enero de 2007). "IQGAP1 estimula el ensamblaje de actina a través de la vía N-WASP-Arp2 / 3" . J. Biol. Chem . 282 (1): 426–35. doi : 10.1074 / jbc.M607711200 . PMID 17085436 . 
  10. ^ Brandt DT, Marion S, Griffiths G, Watanabe T, Kaibuchi K, Grosse R (julio de 2007). "Dia1 e IQGAP1 interactúan en la migración celular y la formación de copa fagocítica" . J. Cell Biol . 178 (2): 193–200. doi : 10.1083 / jcb.200612071 . PMC 2064439 . PMID 17620407 .  
  11. ^ Moseley JB, Sagot I, Manning AL, Xu Y, Eck MJ, Pellman D, Goode BL (2004). "Un mecanismo conservado para el ensamblaje de actina inducida por Bni1 y mDia1 y la regulación dual de Bni1 por Bud6 y profilina" . Mol. Biol. Celular . 15 (2): 896–907. doi : 10.1091 / mbc.E03-08-0621 . PMC 329402 . PMID 14657240 .  
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  17. ^ Bione S, Sala C, Manzini C, Arrigo G, Zuffardi O, Banfi S, Borsani G, Jonveaux P, Philippe C, Zuccotti M, Ballabio A, Toniolo D (marzo de 1998). "Un homólogo humano del gen diáfano de Drosophila melanogaster se interrumpe en un paciente con insuficiencia ovárica prematura: evidencia de función conservada en la ovogénesis e implicaciones para la esterilidad humana" . Soy. J. Hum. Genet . 62 (3): 533–41. doi : 10.1086 / 301761 . PMC 1376955 . PMID 9497258 .  

enlaces externos

  • Medios relacionados con MDia1 en Wikimedia Commons
  • Base de datos de proteínas
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