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Célula madre mesenquimatosa
MSC de gran aumento.jpg
Micrografía electrónica de transmisión de una célula madre mesenquimatosa que muestra características ultraestructurales típicas .
Detalles
Identificadores
latínCellula mesenchymatica praecursoria
MallaD059630
THH2.00.01.0.00008
Términos anatómicos de microanatomía

Las células madre mesenquimales ( MSC ), también conocidas como células estromales mesenquimales o células de señalización medicinal, son células estromales multipotentes que pueden diferenciarse en una variedad de tipos de células, incluidos osteoblastos (células óseas), condrocitos (células del cartílago), miocitos (células musculares) y adipocitos. (células grasas que dan lugar al tejido adiposo de la médula ósea ). [1] [2] [3] [4]

Estructura [ editar ]

Definición [ editar ]

Si bien los términos células madre mesenquimales (MSC) y célula del estroma de la médula ósea se han utilizado indistintamente durante muchos años, ninguno de los dos términos es suficientemente descriptivo:

  • El mesénquima es tejido conectivo embrionario que se deriva del mesodermo y que se diferencia en tejido hematopoyético y conectivo, mientras que las CMM no se diferencian en células hematopoyéticas. [5]
  • Las células estromales son células de tejido conectivo que forman la estructura de soporte en la que residen las células funcionales del tejido. Si bien esta es una descripción precisa de una función de las MSC, el término no transmite los roles descubiertos relativamente recientemente de las MSC en la reparación de tejidos. [6]
  • El término engloba células multipotentes derivadas de otros tejidos distintos de la médula ósea , como la placenta , [7] sangre del cordón umbilical , tejido adiposo , músculo adulto , estroma corneal [8] o la pulpa dental de los dientes deciduos (de leche). [9] Las células no tienen la capacidad de reconstituir un órgano completo.

Morfología [ editar ]

Célula madre mesenquimatosa derivada de la médula ósea humana que muestra una morfología similar a un fibroblasto vista bajo un microscopio de contraste de fase (carl zeiss axiovert 40 CFL) con un aumento de 63 x
Un ejemplo de células madre mesenquimales humanas obtenidas con un microscopio de imágenes de células vivas

Las células madre mesenquimales se caracterizan morfológicamente por un cuerpo de células pequeñas con unos pocos procesos celulares que son largos y delgados. El cuerpo celular contiene un núcleo grande y redondo con un nucléolo prominente , que está rodeado por partículas de cromatina finamente dispersas , lo que le da al núcleo una apariencia clara. El resto del cuerpo celular contiene una pequeña cantidad de aparato de Golgi , retículo endoplásmico rugoso , mitocondrias y polirribosomas . Las células, que son largas y delgadas, están muy dispersas y la matriz extracelular adyacente está poblada por unos pocos tejidos reticulares.fibrillas pero carece de los otros tipos de fibrillas de colágeno . [10] [11] Estas características morfológicas distintivas de las células madre mesenquimales se pueden visualizar sin etiquetas utilizando imágenes de células vivas.

Ubicación [ editar ]

Médula ósea [ editar ]

La médula ósea fue la fuente original de CMM, [12] y todavía es la más utilizada. Estas células madre de la médula ósea no contribuyen a la formación de células sanguíneas y, por tanto, no expresan el marcador de células madre hematopoyéticas CD34 . A veces se les conoce como células madre del estroma de la médula ósea . [13]

Células del cordón [ editar ]

Las CMM más jóvenes y primitivas pueden obtenerse del tejido del cordón umbilical, a saber, la gelatina de Wharton y la sangre del cordón umbilical . Sin embargo, las MSC se encuentran en concentraciones mucho más altas en la gelatina de Wharton en comparación con la sangre del cordón, que es una rica fuente de células madre hematopoyéticas . El cordón umbilical está disponible después del nacimiento. Normalmente se desecha y no presenta ningún riesgo de recogida. Estas MSC pueden resultar una fuente útil de MSC para aplicaciones clínicas debido a sus propiedades primitivas y su rápida tasa de crecimiento. [14]

y tienen varias ventajas sobre las CMM derivadas de la médula ósea. Las MSC derivadas del tejido adiposo (AdMSC), además de ser más fáciles y seguras de aislar que las MSC derivadas de la médula ósea, pueden obtenerse en grandes cantidades. [12] [15]

Células molares [ editar ]

La yema dentaria en desarrollo del tercer molar mandibular es una rica fuente de CMM. Si bien se describen como multipotentes, es posible que sean pluripotentes. Eventualmente forman esmalte, dentina, vasos sanguíneos, pulpa dental y tejidos nerviosos. Estas células madre son capaces de diferenciarse en condrocitos , cardiomiocitos , melanocitos y células similares a hepatocitos in vitro . [9]

Líquido amniótico [ editar ]

Las células madre están presentes en el líquido amniótico . Hasta 1 de cada 100 células recolectadas durante la amniocentesis son células madre mesenquimales pluripotentes. [dieciséis]

Función [ editar ]

Capacidad de diferenciación [ editar ]

Los MSC tienen una gran capacidad de autorrenovación manteniendo su multipotencia. Un trabajo reciente sugiere que la β-catenina, a través de la regulación de EZH2, es una molécula central en el mantenimiento de la "potencia" de las MSC. [17] La prueba estándar para confirmar la multipotencia es la diferenciación de las células en osteoblastos, adipocitos y condrocitos, así como en miocitos.

Se ha visto que las CMM incluso se diferencian en células similares a neuronas, [18] pero quedan dudas sobre si las neuronas derivadas de las CMM son funcionales. [19] El grado en que la cultura se diferenciará varía entre los individuos y cómo se induce la diferenciación, por ejemplo, química frente a mecánica; [20] y no está claro si esta variación se debe a una cantidad diferente de células progenitoras "verdaderas" en el cultivo o capacidades de diferenciación variable de los progenitores de los individuos. La capacidad de las células para proliferar y diferenciarse.se sabe que disminuye con la edad del donante, así como con el tiempo en cultivo. Asimismo, se desconoce si esto se debe a una disminución en el número de MSC o un cambio en los MSC existentes. [ cita requerida ]

Efectos inmunomoduladores [ editar ]

Las MSC tienen un efecto sobre las células inmunitarias innatas y específicas. Las CMM producen muchas moléculas inmunomoduladoras que incluyen prostaglandina E2 (PGE2), [21] óxido nítrico , [22] indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO), interleucina 6 (IL-6) y otros marcadores de superficie como FasL , [23] PD-L1 y PD-L2 . [24]

Las MSC tienen un efecto sobre macrófagos, neutrófilos, células NK, mastocitos y células dendríticas en la inmunidad innata. Las CMM pueden migrar al sitio de la lesión, donde se polarizan a través de macrófagos de PGE2 en el fenotipo M2, que se caracteriza por un efecto antiinflamatorio. [25] Además, la PGE2 inhibe la capacidad de los mastocitos para desgranular y producir TNF-α. [26] [27] La proliferación y la actividad citotóxica de las células NK es inhibida por PGE2 e IDO. Las MSC también reducen la expresión de los receptores de células NK: NKG2D, NKp44 y NKp30. [28] Las CMM inhiben el brote respiratorio y la apoptosis de los neutrófilos mediante la producción de citocinas IL-6 e IL-8. [29]La diferenciación y expresión de marcadores de superficie de células dendríticas es inhibida por IL-6 y PGE2 de MSC. [30] Los efectos inmunosupresores de las MSC también dependen de la IL-10, pero no se sabe con certeza si la producen solas o solo estimulan a otras células para que la produzcan. [31]

MSC expresa las moléculas de adhesión VCAM-1 e ICAM-1, que permiten que los linfocitos T se adhieran a su superficie. Entonces MSC puede afectarlos por moléculas que tienen una vida media corta y su efecto está en las inmediaciones de la célula. [22] Estos incluyen óxido nítrico, [32] PGE2, HGF, [33] y la activación del receptor PD-1. [34] Las CMM reducen la proliferación de células T entre las fases del ciclo celular G0 y G1 [35] y disminuyen la expresión de IFNγ de las células Th1 al tiempo que aumentan la expresión de IL-4 de las células Th2. [36] Las CMM también inhiben la proliferación de linfocitos B entre las fases del ciclo celular G0 y G1. [34] [37]

Propiedades antimicrobianas [ editar ]

Las CMM producen varios péptidos antimicrobianos (AMP), incluida la catelicidina LL-37 humana , [38] β-defensinas , [39] lipocalina 2 [40] y hepcidina . [41] Estos péptidos, junto con la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO), son responsables de la actividad antibacteriana de amplio espectro de las CMM. [42]

Importancia clínica [ editar ]

Aspecto macroscópico típico de una construcción cartilaginosa tubular diseñada a partir de células madre mesenquimales amnióticas

Las células madre mesenquimales pueden activarse y movilizarse si es necesario, pero su eficacia, en el caso de la reparación muscular, por ejemplo, es actualmente bastante baja. Los estudios adicionales sobre los mecanismos de acción de las MSC pueden proporcionar vías para aumentar su capacidad de reparación de tejidos. [43] [44]

Enfermedad autoinmune [ editar ]

Los estudios clínicos que investigan la eficacia de las células madre mesenquimales en el tratamiento de enfermedades se encuentran en desarrollo preliminar, particularmente para comprender las enfermedades autoinmunes , la enfermedad de injerto contra huésped , la enfermedad de Crohn , la esclerosis múltiple , el lupus eritematoso sistémico y la esclerosis sistémica . [45] [46] A partir de 2014, ninguna investigación clínica de alta calidad proporciona evidencia de eficacia, y existen numerosas inconsistencias y problemas en los métodos de investigación. [46]

Otras enfermedades [ editar ]

Muchos de los primeros éxitos clínicos del trasplante intravenoso se produjeron en enfermedades sistémicas como la enfermedad de injerto contra huésped y la sepsis . La inyección directa o la colocación de células en un sitio que necesita reparación puede ser el método de tratamiento preferido, ya que la administración vascular sufre un " efecto de primer paso pulmonar " en el que las células inyectadas por vía intravenosa son secuestradas en los pulmones. [47]

Detección [ editar ]

La Sociedad Internacional de Terapia Celular (ISCT) ha propuesto un conjunto de estándares para definir las MSC. Una célula puede clasificarse como MSC si muestra propiedades adherentes al plástico en condiciones normales de cultivo y tiene una morfología similar a la de los fibroblastos. De hecho, algunos argumentan que las MSC y los fibroblastos son funcionalmente idénticos. [48] Además, las CMM pueden sufrir una diferenciación osteogénica, adipogénica y condrogénica ex vivo . Las MSC cultivadas también expresan en su superficie CD73 , CD90 y CD105 , mientras que carecen de la expresión de CD11b , CD14 , CD19 , CD34 , CD45 , CD79ay marcadores de superficie HLA-DR . [49]

Investigación [ editar ]

La mayoría de las técnicas de cultivo modernas todavía adoptan un enfoque de fibroblastos unitarios formadores de colonias (CFU-F), en el que las células mononucleares de médula ósea crudas sin purificar o de médula ósea purificadas con ficoll se colocan directamente en placas o matraces de cultivo celular . Las células madre mesenquimales, pero no los glóbulos rojos ni los progenitores hematopoyéticos, se adhieren al plástico del cultivo de tejidos en un plazo de 24 a 48 horas. Sin embargo, al menos una publicación ha identificado una población de CMM no adherentes que no se obtienen mediante la técnica de recubrimiento directo. [50]

Otros métodos basados ​​en citometría de flujo permiten la clasificación de células de la médula ósea para marcadores de superficie específicos, como STRO-1 . [51] Las células STRO-1 + son generalmente más homogéneas y tienen tasas más altas de adherencia y tasas más altas de proliferación, pero las diferencias exactas entre las células STRO-1 + y las MSC no están claras. [52]

También se han utilizado métodos de inmunodepleción que utilizan técnicas como MACS en la selección negativa de MSC. [53]

La suplementación de los medios basales con suero bovino fetal o lisado de plaquetas humano es común en el cultivo de MSC. Antes del uso de lisados ​​de plaquetas para el cultivo de MSC, se recomienda el proceso de inactivación de patógenos para prevenir la transmisión de patógenos. [54]

Una nueva investigación titulada Trasplante de esferoides de células madre mesenquimales derivadas de ESC humano mejora la osteoartritis espontánea en macacos rhesus [55] Se han utilizado varios productos químicos y métodos, incluida la irradiación láser de bajo nivel, para aumentar la proliferación de células madre. [56]

Historia [ editar ]

En 1924, el morfólogo de origen ruso Alexander A. Maximov (en ruso : Александр Александрович Максимов ); utilizó hallazgos histológicos extensos para identificar un tipo singular de célula precursora dentro del mesénquima que se desarrolla en diferentes tipos de células sanguíneas. [57]

Los científicos Ernest A. McCulloch y James E. Till revelaron por primera vez la naturaleza clonal de las células de la médula ósea en la década de 1960. [58] [59] Un ensayo ex vivo para examinar el potencial clonogénico de las células multipotentes de la médula ósea fue informado posteriormente en la década de 1970 por Friedenstein y sus colegas. [60] [61] En este sistema de ensayo, las células estromales se denominaron fibroblastos unitarios formadores de colonias (UFC-f).

Los primeros ensayos clínicos de MSC se completaron en 1995 cuando a un grupo de 15 pacientes se les inyectaron MSC cultivadas para probar la seguridad del tratamiento. Desde entonces, se han iniciado más de 200 ensayos clínicos. Sin embargo, la mayoría aún se encuentran en la etapa de prueba de seguridad. [7]

La experimentación posterior reveló la plasticidad de las células de la médula y cómo su destino está determinado por señales ambientales. El cultivo de células del estroma de la médula en presencia de estímulos osteogénicos como el ácido ascórbico , el fosfato inorgánico y la dexametasona podría promover su diferenciación en osteoblastos . Por el contrario, la adición de factor de crecimiento transformante beta (TGF-b) podría inducir marcadores condrogénicos . [ cita requerida ]

Controversias [ editar ]

Más recientemente, ha habido cierto debate sobre el uso del término "células madre mesenquimales" y cuál constituye el significado más científicamente correcto del acrónimo MSC. La mayoría de las preparaciones de células mesenquimales o "MSC" solo contienen una fracción minoritaria de verdaderas células madre multipotentes, mientras que la mayoría de las células son de naturaleza estromal. Uno de los pioneros en el campo de las MSC, el Dr. Arnold Caplan, ha propuesto cambiar el nombre de las MSC para que signifiquen "células de señalización medicinal". [62] Dentro del campo de las células madre, MSC ha llegado a referirse comúnmente ahora a "células madre / estromales mesenquimales" debido a la naturaleza heterogénea de las preparaciones celulares.

También existe una creciente preocupación por la comercialización y la inyección de MSC y células madre mesenquimales en pacientes por parte de clínicas con fines de lucro que carecen de datos rigurosos para respaldar estos usos clínicos. [63] [64]

Ver también [ editar ]

  • Médula ósea
  • Fibroblasto
  • Osificación intramembranosa
  • Mesénquima
  • Multipotencia
  • Forro de cordón
  • Tejido adiposo de la médula ósea (MAT)
  • Lista de tipos de células humanas derivadas de las capas germinales

Referencias [ editar ]

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Lectura adicional [ editar ]

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Enlaces externos [ editar ]

  • "Hoja de datos de las células madre mesenquimales" . Célula madre euro . Junio ​​de 2012. Archivado desde el original el 27 de noviembre de 2016 . Consultado el 25 de junio de 2012 . revisado por científicos y no demasiado técnico
  • "Investigación de células madre mesenquimales" . Universidad Johns Hopkins . Archivado desde el original el 15 de octubre de 2017 . Consultado el 26 de junio de 2012 .