Ritmo circadiano
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Ritmo circadiano
Reloj biológico human.svg
Características del reloj biológico circadiano humano
Pronunciación
FrecuenciaSe repite aproximadamente cada 24 horas.

Un ritmo circadiano ( / s ər k eɪ d i ə n / ), o ciclo circadiano , es un proceso natural, interna que regula el ciclo de sueño-vigilia y se repite aproximadamente cada 24 horas. [1] Puede referirse a cualquier proceso que se origina dentro de un organismo (es endógeno ) y responde al ambiente ( arrastrado por el ambiente). Estos ritmos de 24 horas son impulsados ​​por un reloj circadiano y se han observado ampliamente en plantas , animales , hongos y cianobacterias.. [2]

El término circadiano proviene del latín circa , que significa "alrededor" (o "aproximadamente") y diēm , que significa "día". Los procesos con ciclos de 24 horas se denominan más generalmente ritmos diurnos ; Los ritmos diurnos no deben denominarse ritmos circadianos a menos que puedan confirmarse como endógenos y no ambientales. [3]

Aunque los ritmos circadianos son endógenos, se ajustan al entorno local mediante señales externas llamadas zeitgebers (en alemán, "dadores de tiempo"), que incluyen ciclos de luz, temperatura y redox . En entornos clínicos, un ritmo circadiano anormal en los seres humanos se conoce como trastorno del ritmo circadiano del sueño . [4]

Historia

Si bien hay múltiples menciones de "ciclo natural del cuerpo" en las culturas orientales y nativos americanos, las cuentas occidentales registrados más tempranos de una fecha de proceso circadiano desde el siglo cuarto antes de Cristo, cuando Androsthenes , un capitán del buque sirviendo bajo Alejandro Magno , describe diurnas movimientos foliares del árbol de tamarindo . [5] La observación de un proceso circadiano o diurno en humanos se menciona en textos médicos chinos que datan de alrededor del siglo XIII, incluido el Manual del mediodía y la medianoche y elRima mnemotécnica para ayudar en la selección de los puntos de acupuntura según el ciclo diurno, el día del mes y la estación del año . [6]

En 1729, el científico francés Jean-Jacques d'Ortous de Mairan realizó el primer experimento diseñado para distinguir un reloj endógeno de las respuestas a los estímulos diarios. Señaló que los patrones de 24 horas en el movimiento de las hojas de la planta Mimosa pudica persistían incluso cuando las plantas se mantenían en constante oscuridad. [7] [8]

En 1896, Patrick y Gilbert observaron que durante un período prolongado de privación del sueño, la somnolencia aumenta y disminuye con un período de aproximadamente 24 horas. [9] En 1918, JS Szymanski demostró que los animales son capaces de mantener patrones de actividad de 24 horas en ausencia de señales externas como la luz y los cambios de temperatura. [10]

A principios del siglo XX, los ritmos circadianos se notaron en los tiempos de alimentación rítmica de las abejas. Auguste Forel , Ingeborg Beling y Oskar Wahl realizaron numerosos experimentos para determinar si este ritmo era atribuible a un reloj endógeno. [11] La existencia del ritmo circadiano fue descubierta de forma independiente en la mosca de la fruta en 1935 por dos zoólogos alemanes, Hans Kalmus y Erwin Bünning . [12] [13]

En 1954, un importante experimento informado por Colin Pittendrigh demostró que la eclosión (el proceso de crisálida que se convierte en adulta) en Drosophila pseudoobscura era un comportamiento circadiano. Demostró que si bien la temperatura juega un papel vital en el ritmo de la eclosión, el período de eclosión se retrasa pero no se detiene cuando la temperatura baja. [14] [13]

El término circadiano fue acuñado por Franz Halberg en 1959. [15] Según la definición original de Halberg:

El término "circadiano" se deriva de circa (aproximadamente) y muere (día); puede servir para dar a entender que ciertos períodos fisiológicos se acercan a las 24 horas, si no exactamente esa duración. En este documento, "circadiano" podría aplicarse a todos los ritmos de "24 horas", independientemente de que sus períodos, individualmente o en promedio, sean diferentes de 24 horas, más largos o más cortos, en unos pocos minutos u horas. [16] [17]

En 1977, el Comité Internacional de Nomenclatura de la Sociedad Internacional de Cronobiología adoptó formalmente la definición:

Circadiano: relativo a variaciones biológicas o ritmos con una frecuencia de 1 ciclo en 24 ± 4 h; circa (aproximadamente, aproximadamente) y muere (día o 24 h). Nota: el término describe ritmos con una duración de ciclo de aproximadamente 24 h, ya sea que estén sincronizados en frecuencia con (aceptable) o desincronizados o de ejecución libre de la escala de tiempo ambiental local, con periodos ligeramente pero consistentemente diferentes de 24 h. [18]

Ron Konopka y Seymour Benzer identificaron la primera mutación del reloj en Drosophila en 1971, nombrando al gen " período " ( per ) gen, el primer determinante genético descubierto de la ritmicidad conductual. [19] por gen fue aislado en 1984 por dos equipos de investigadores. Konopka, Jeffrey Hall, Michael Roshbash y su equipo demostraron que el per locus es el centro del ritmo circadiano y que la pérdida de per detiene la actividad circadiana. [20] [21] Al mismo tiempo, el equipo de Michael W. Young informó efectos similares de por, y que el gen cubre un intervalo de 7.1 kilobase (kb) en el cromosoma X y codifica un poli (A) + ARN de 4.5 kb. [22] [23] Continuaron descubriendo los genes y neuronas clave en el sistema circadiano de Drosophila , por lo que Hall, Rosbash y Young recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2017 . [24]

Joseph Takahashi descubrió la primera mutación del reloj circadiano en mamíferos ( clockΔ19 ) usando ratones en 1994. [25] [26] Sin embargo, estudios recientes muestran que la eliminación del reloj no conduce a un fenotipo conductual (los animales todavía tienen ritmos circadianos normales), que cuestiona su importancia en la generación de ritmos. [27] [28]

La primera mutación del reloj humano fue identificada en una familia extendida de Utah por Chris Jones, y caracterizada genéticamente por Ying-Hui Fu y Louis Ptacek. Los individuos afectados son "alondras matutinas" extremas con 4 horas de sueño avanzado y otros ritmos. Esta forma de fase de sueño avanzada familiar es causada por un único cambio de aminoácido, S662➔G, en la proteína PER2 humana. [29] [30]

Criterios

Para ser llamado circadiano, un ritmo biológico debe cumplir estos tres criterios generales: [31]

  1. El ritmo tiene un período endógeno de ejecución libre que dura aproximadamente 24 horas. El ritmo persiste en condiciones constantes (es decir, oscuridad constante) con un período de aproximadamente 24 horas. El período del ritmo en condiciones constantes se denomina período de ejecución libre y se denota con la letra griega τ (tau). El fundamento de este criterio es distinguir los ritmos circadianos de las respuestas simples a las señales externas diarias. No se puede decir que un ritmo sea endógeno a menos que haya sido probado y persista en condiciones sin entrada periódica externa. En animales diurnos (activos durante el día), en general τ es ligeramente superior a 24 horas, mientras que, en animales nocturnos (activos durante la noche), en general τ es inferior a 24 horas.
  2. Los ritmos son entrenables. El ritmo se puede restablecer mediante la exposición a estímulos externos (como la luz y el calor), un proceso llamado arrastre . El estímulo externo utilizado para introducir un ritmo se llama Zeitgeber o "dador de tiempo". Viajar a través de zonas horarias ilustra la capacidad del reloj biológico humano para adaptarse a la hora local; una persona suele experimentar desfase horario antes de que la sincronización de su reloj circadiano lo haya sincronizado con la hora local.
  3. Los ritmos exhiben compensación de temperatura. En otras palabras, mantienen la periodicidad circadiana en un rango de temperaturas fisiológicas. Muchos organismos viven en una amplia gama de temperaturas y las diferencias en la energía térmica afectarán la cinética de todos los procesos moleculares en sus células. Para realizar un seguimiento del tiempo, el reloj circadiano del organismo debe mantener una periodicidad de aproximadamente 24 horas a pesar de la cinética cambiante, una propiedad conocida como compensación de temperatura. El coeficiente de temperatura Q 10 es una medida de este efecto compensador. Si el coeficiente Q 10 permanece aproximadamente a 1 a medida que aumenta la temperatura, se considera que el ritmo está compensado por la temperatura.

Origen

Los ritmos circadianos permiten a los organismos anticiparse y prepararse para cambios ambientales precisos y regulares. Por lo tanto, permiten a los organismos capitalizar mejor los recursos ambientales (por ejemplo, luz y alimentos) en comparación con aquellos que no pueden predecir dicha disponibilidad. Por tanto, se ha sugerido que los ritmos circadianos ponen a los organismos en una ventaja selectiva en términos evolutivos. Sin embargo, la ritmicidad parece ser tan importante en la regulación y coordinación de los procesos metabólicos internos como en la coordinación con el entorno . [32] Esto se sugiere por el mantenimiento (heredabilidad) de los ritmos circadianos en las moscas de la fruta después de varios cientos de generaciones en condiciones constantes de laboratorio, [33]así como en criaturas en constante oscuridad en la naturaleza, y por la eliminación experimental de los ritmos circadianos conductuales, pero no fisiológicos, en las codornices . [34] [35]

Lo que impulsó la evolución de los ritmos circadianos ha sido una cuestión enigmática. Las hipótesis anteriores enfatizaron que las proteínas fotosensibles y los ritmos circadianos pueden haberse originado juntos en las células más tempranas, con el propósito de proteger el ADN en replicación de los altos niveles de radiación ultravioleta dañina durante el día. Como resultado, la replicación quedó relegada a la oscuridad. Sin embargo, faltan pruebas de esto, ya que los organismos más simples con un ritmo circadiano, las cianobacterias, hacen lo contrario de esto: se dividen más durante el día. [36] En cambio, estudios recientes destacan la importancia de la coevolución de proteínas redox con osciladores circadianos en los tres dominios de la vida después del Gran Evento de Oxidación hace aproximadamente 2.300 millones de años.[2] [4] La opinión actual es que los cambios circadianos en los niveles de oxígeno ambiental y la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) en presencia de la luz del día probablemente hayan impulsado la necesidad de desarrollar ritmos circadianos para adelantarse y, por lo tanto, contrarrestar, reacciones redox dañinas a diario.

Los relojes circadianos más simples conocidos son los ritmos circadianos bacterianos , ejemplificados por las cianobacterias procariotas . Investigaciones recientes han demostrado que el reloj circadiano de Synechococcus elongatus puede reconstituirse in vitro con sólo las tres proteínas ( KaiA , KaiB , KaiC ) [37] de su oscilador central. Se ha demostrado que este reloj mantiene un ritmo de 22 horas durante varios días tras la adición de ATP . Las explicaciones anteriores del cronometrador circadiano procariótico dependían de un mecanismo de retroalimentación de transcripción / traducción del ADN. [cita requerida ]

Se identificó un defecto en el homólogo humano del gen del " período " de Drosophila como causa del trastorno del sueño FASPS (síndrome familiar de fase avanzada del sueño ), lo que subraya la naturaleza conservada del reloj circadiano molecular a lo largo de la evolución. Ahora se conocen muchos más componentes genéticos del reloj biológico. Sus interacciones dan como resultado un ciclo de retroalimentación entrelazado de productos genéticos que resulta en fluctuaciones periódicas que las células del cuerpo interpretan como una hora específica del día. [38]

Ahora se sabe que el reloj circadiano molecular puede funcionar dentro de una sola célula; es decir, es autónomo de células. [39] Esto fue demostrado por Gene Block en neuronas retinianas basales aisladas de moluscos (BRN). [40] Al mismo tiempo, diferentes células pueden comunicarse entre sí dando como resultado una salida sincronizada de señalización eléctrica. Estos pueden interactuar con las glándulas endocrinas del cerebro para producir la liberación periódica de hormonas. Los receptores de estas hormonas pueden estar ubicados a lo largo del cuerpo y sincronizar los relojes periféricos de varios órganos. Por lo tanto, la información de la hora del día transmitida por los ojosviaja al reloj en el cerebro y, a través de él, los relojes en el resto del cuerpo pueden sincronizarse. Así es como el reloj biológico controla coordinadamente el tiempo de sueño / vigilia, temperatura corporal, sed y apetito, por ejemplo. [41] [42]

Importancia en los animales

El ritmo circadiano está presente en los patrones de sueño y alimentación de los animales, incluidos los seres humanos. También hay patrones claros de temperatura corporal central, actividad de ondas cerebrales , producción de hormonas , regeneración celular y otras actividades biológicas. Además, fotoperiodismo, la reacción fisiológica de los organismos a la duración del día o de la noche, es vital tanto para las plantas como para los animales, y el sistema circadiano juega un papel en la medición e interpretación de la duración del día. La predicción oportuna de los períodos estacionales de las condiciones climáticas, la disponibilidad de alimentos o la actividad de los depredadores es crucial para la supervivencia de muchas especies. Aunque no es el único parámetro, la duración cambiante del fotoperíodo ('duración del día') es la señal ambiental más predictiva para el tiempo estacional de la fisiología y el comportamiento, más notablemente para el tiempo de migración, hibernación y reproducción. [43]

Efecto de la alteración circadiana

Las mutaciones o deleciones del gen del reloj en ratones han demostrado la importancia de los relojes corporales para asegurar el momento adecuado de los eventos celulares / metabólicos; Los ratones con mutación del reloj son hiperfágicos y obesos, y tienen alteraciones del metabolismo de la glucosa. [44] En ratones, la deleción del gen del reloj alfa Rev-ErbA facilita la obesidad inducida por la dieta y cambia el equilibrio entre la utilización de glucosa y lípidos que predisponen a la diabetes. [45] Sin embargo, no está claro si existe una fuerte asociación entre los polimorfismos del gen del reloj en los seres humanos y la susceptibilidad a desarrollar el síndrome metabólico. [46] [47]

Efecto del ciclo de luz-oscuridad

El ritmo está vinculado al ciclo claro-oscuro. Los animales, incluidos los humanos, que se mantienen en total oscuridad durante períodos prolongados, finalmente funcionan con un ritmo libre . Su ciclo de sueño se retrasa o avanza cada "día", dependiendo de si su "día", su período endógeno , es más corto o más largo que 24 horas. Las señales ambientales que restablecen los ritmos cada día se denominan zeitgebers (del alemán, "dadores de tiempo"). [48] ​​Los mamíferos subterráneos totalmente ciegos, por ejemplo, la rata topo ciega Spalax sp., Son capaces de mantener sus relojes endógenos en la aparente ausencia de estímulos externos. Aunque carecen de ojos formadores de imágenes, sus fotorreceptores (que detectan la luz) siguen funcionando;también salen a la superficie periódicamente.[ página necesaria ] [49]

Los organismos que corren libremente que normalmente tienen uno o dos episodios de sueño consolidados aún los tendrán cuando se encuentren en un ambiente protegido de señales externas, pero el ritmo no está ligado al ciclo de luz-oscuridad de 24 horas en la naturaleza. En estas circunstancias, el ritmo sueño-vigilia puede desfasarse con otros ritmos circadianos o ultradianos , como los ritmos metabólicos, hormonales, eléctricos del SNC o neurotransmisores. [50]

Investigaciones recientes han influido en el diseño de entornos de naves espaciales , ya que se ha descubierto que los sistemas que imitan el ciclo de luz y oscuridad son muy beneficiosos para los astronautas. [ fuente médica no confiable? ] [51] Se ha probado la fototerapia como tratamiento para los trastornos del sueño .

Animales árticos

Investigadores noruegos de la Universidad de Tromsø han demostrado que algunos animales árticos ( perdiz blanca , reno ) muestran ritmos circadianos solo en las partes del año que tienen amaneceres y atardeceres diarios. En un estudio de renos, los animales a 70 grados norte mostraron ritmos circadianos en otoño, invierno y primavera, pero no en verano. Los renos en Svalbard a 78 grados norte mostraron tales ritmos solo en otoño y primavera. Los investigadores sospechan que otros animales árticos también pueden no mostrar ritmos circadianos a la luz constante del verano y la oscuridad constante del invierno. [52]

Un estudio de 2006 en el norte de Alaska encontró que las ardillas terrestres diurnas y los puercoespines nocturnos mantienen estrictamente sus ritmos circadianos durante 82 días y noches de sol. Los investigadores especulan que estos dos roedores notan que la distancia aparente entre el sol y el horizonte es más corta una vez al día y, por lo tanto, tienen una señal suficiente para arrastrarse (ajustarse). [53]

Mariposa y polilla

La navegación de la migración otoñal de la mariposa monarca del este de América del Norte ( Danaus plexippus ) a sus zonas de hibernación en el centro de México utiliza una brújula solar con compensación de tiempo que depende de un reloj circadiano en sus antenas. [54] [55] También se sabe que el ritmo circadiano controla el comportamiento de apareamiento en ciertas especies de polillas como Spodoptera littoralis , donde las hembras producen feromonas específicas que atraen y restablecen el ritmo circadiano masculino para inducir el apareamiento durante la noche. [56]

En plantas

Árbol durmiente de día y de noche

Los ritmos circadianos de la planta le dicen a la planta en qué estación es y cuándo florecer para tener la mejor oportunidad de atraer polinizadores. Los comportamientos que muestran ritmos incluyen el movimiento de las hojas, el crecimiento, la germinación, el intercambio estomático / gaseoso, la actividad enzimática, la actividad fotosintética y la emisión de fragancias, entre otros. [57]Los ritmos circadianos ocurren cuando una planta se sincroniza con el ciclo de luz de su entorno circundante. Estos ritmos se generan de forma endógena, se mantienen por sí mismos y son relativamente constantes en un rango de temperaturas ambientales. Las características importantes incluyen dos bucles de retroalimentación de transcripción-traducción que interactúan: proteínas que contienen dominios PAS, que facilitan las interacciones proteína-proteína; y varios fotorreceptores que ajustan el reloj a diferentes condiciones de luz. La anticipación de cambios en el ambiente permite cambios apropiados en el estado fisiológico de una planta, lo que le confiere una ventaja adaptativa. [58]Una mejor comprensión de los ritmos circadianos de las plantas tiene aplicaciones en la agricultura, como ayudar a los agricultores a escalonar las cosechas para extender la disponibilidad de los cultivos y protegerse contra pérdidas masivas debido al clima.

La luz es la señal mediante la cual las plantas sincronizan sus relojes internos con su entorno y es detectada por una amplia variedad de fotorreceptores. La luz roja y azul se absorbe a través de varios fitocromos y criptocromos . Un fitocromo, phyA, es el principal fitocromo en las plántulas que crecen en la oscuridad, pero se degrada rápidamente con la luz para producir Cry1. Los fitocromos B – E son más estables con phyB, el principal fitocromo en las plántulas que crecen a la luz. El gen del criptocromo (cry) también es un componente sensible a la luz del reloj circadiano y se cree que participa como fotorreceptor y como parte del mecanismo de marcapasos endógeno del reloj. Los criptocromos 1-2 (involucrados en azul-UVA) ayudan a mantener la duración del período en el reloj a través de una amplia gama de condiciones de luz. [57] [58]

El oscilador central genera un ritmo autosostenido y es impulsado por dos bucles de retroalimentación interactivos que están activos en diferentes momentos del día. El ciclo matutino consta de CCA1 (circadiano y asociado al reloj 1) y LHY (hipocótilo alargado tardío), que codifican factores de transcripción MYB estrechamente relacionados que regulan los ritmos circadianos en Arabidopsis , así como PRR 7 y 9 (reguladores de pseudorespuesta). El ciclo vespertino consta de GI (Gigantea) y ELF4, ambos involucrados en la regulación de los genes del tiempo de floración. [59] [60] Cuando CCA1 y LHY se sobreexpresan (en condiciones constantes de luz u oscuridad), las plantas se vuelven arrítmicas y las señales de ARNm se reducen, lo que contribuye a un ciclo de retroalimentación negativa. La expresión génica de CCA1 y LHY oscila y alcanza su punto máximo temprano en la mañana, mientras queLa expresión del gen TOC1 oscila y alcanza su punto máximo en las primeras horas de la noche. Si bien anteriormente se planteó la hipótesis de que estos tres genes modelan un ciclo de retroalimentación negativa en el que CCA1 y LHY sobreexpresados ​​reprimen TOC1 y TOC1 sobreexpresado es un regulador positivo de CCA1 y LHY, [58] lo demostró en 2012 Andrew Millar y otros que TOC1, de hecho, sirve como represor no solo de CCA1, LHY y PRR7 y 9 en el ciclo de la mañana, sino también de GI y ELF4 en el ciclo de la noche. Este hallazgo y el modelado computacional adicional de las funciones e interacciones del gen TOC1 sugieren un reencuadre del reloj circadiano de la planta como un modelo represor de triple componente negativo en lugar del ciclo de retroalimentación de elementos positivos / negativos que caracteriza el reloj en los mamíferos.[61]

En 2018, los investigadores encontraron que la expresión de las transcripciones nacientes de PRR5 y TOC1 hnRNA sigue el mismo patrón oscilatorio que las transcripciones de ARNm procesadas rítmicamente en A. thaliana.LNKs se une a la región 5 'de PRR5 y TOC1 e interactúa con RNAP II y otros factores de transcripción . Además, la interacción RVE8-LNKs permite modificar un patrón permisivo de metilación de histonas (H3K4me3) y la modificación de histonas en sí es paralela a la oscilación de la expresión del gen del reloj. [62]

Se ha descubierto anteriormente que hacer coincidir el ritmo circadiano de una planta con los ciclos de luz y oscuridad de su entorno externo tiene el potencial de afectar positivamente a la planta. [63] Los investigadores llegaron a esta conclusión realizando experimentos en tres variedades diferentes de Arabidopsis thaliana . Una de estas variedades tenía un ciclo circadiano normal de 24 horas. [63] Las otras dos variedades fueron mutadas, una para tener un ciclo circadiano de más de 27 horas y la otra para tener un ciclo circadiano más corto de lo normal de 20 horas. [63]

La Arabidopsis con el ciclo circadiano de 24 horas se cultivó en tres entornos diferentes. [63] Uno de estos entornos tenía un ciclo de luz y oscuridad de 20 horas (10 horas de luz y 10 horas de oscuridad), el otro tenía un ciclo de luz y oscuridad de 24 horas (12 horas de luz y 12 horas de oscuridad) , y el ambiente final tuvo un ciclo de luz y oscuridad de 28 horas (14 horas de luz y 14 horas de oscuridad). [63] Las dos plantas mutadas se cultivaron tanto en un entorno que tenía un ciclo de luz y oscuridad de 20 horas como en un entorno que tenía un ciclo de luz y oscuridad de 28 horas. [63] Se descubrió que la variedad de Arabidopsis con un ciclo de ritmo circadiano de 24 horas crecía mejor en un entorno que también tenía un ciclo de luz y oscuridad de 24 horas.[63] En general, se encontró que todas las variedades de Arabidopsis thaliana tenían mayores niveles de clorofila y un mayor crecimiento en entornos cuyos ciclos de luz y oscuridad coincidían con su ritmo circadiano. [63]

Los investigadores sugirieron que una razón de esto podría ser que hacer coincidir el ritmo circadiano de una Arabidopsis con su entorno podría permitir que la planta esté mejor preparada para el amanecer y el anochecer, y así poder sincronizar mejor sus procesos. [63] En este estudio, también se encontró que los genes que ayudan a controlar la clorofila alcanzaron su punto máximo unas pocas horas después del amanecer. [63] Esto parece ser coherente con el fenómeno propuesto conocido como amanecer metabólico. [64]

Según la hipótesis del amanecer metabólico, los azúcares producidos por la fotosíntesis tienen el potencial de ayudar a regular el ritmo circadiano y ciertas vías fotosintéticas y metabólicas. [64] [65] A medida que sale el sol, hay más luz disponible, lo que normalmente permite que ocurra más fotosíntesis. [64] Los azúcares producidos por la fotosíntesis reprimen PRR7. [66] Esta represión de PRR7 conduce a un aumento de la expresión de CCA1. [66] Por otro lado, la disminución de los niveles de azúcar fotosintético aumenta la expresión de PRR7 y disminuye la expresión de CCA1. [64] Este circuito de retroalimentación entre CCA1 y PRR7 es lo que se propone para causar un amanecer metabólico. [64] [67]

En Drosophila

Artículo principal: ritmo circadiano de Drosophila
Centros clave de los cerebros de mamíferos y Drosophila (A) y el sistema circadiano en Drosophila (B).

El mecanismo molecular del ritmo circadiano y la percepción de la luz se comprenden mejor en Drosophila . Los genes reloj se descubren en Drosophila y actúan junto con las neuronas reloj. Hay dos ritmos únicos, uno durante el proceso de eclosión (llamado eclosión ) de la pupa y el otro durante el apareamiento. [68] Las neuronas del reloj están ubicadas en grupos distintos en el cerebro central. Las neuronas reloj mejor entendidas son las neuronas ventrales laterales grandes y pequeñas (l-LNvs y s-LNvs) del lóbulo óptico . Estas neuronas producen el factor de dispersión de pigmentos (PDF), un neuropéptido que actúa como neuromodulador circadiano entre diferentes neuronas de reloj. [69]

Interacciones moleculares de genes y proteínas del reloj durante el ritmo circadiano de Drosophila .

El ritmo circadiano de Drosophila se realiza a través de un bucle de retroalimentación de transcripción-traducción. El mecanismo del reloj central consta de dos bucles de retroalimentación interdependientes, a saber, el bucle PER / TIM y el bucle CLK / CYC. [70] El bucle CLK / CYC se produce durante el día e inicia la transcripción de los genes per y tim . Pero sus niveles de proteínas permanecen bajos hasta el anochecer, porque durante el día también se activa el gen del doble tiempo ( dbt ). La proteína DBT provoca la fosforilación y el recambio de las proteínas PER monoméricas. [71] [72]TIM también es fosforilado por Shaggy hasta la puesta del sol. Después de la puesta del sol, DBT desaparece, por lo que las moléculas PER se unen de manera estable a TIM. El dímero PER / TIM ingresa al núcleo varias veces por la noche y se une a los dímeros CLK / CYC. El PER unido detiene completamente la actividad transcripcional de CLK y CYC. [73]

Temprano en la mañana, la luz activa el gen cry y su proteína CRY provoca la descomposición de TIM. Por tanto, el dímero PER / TIM se disocia y el PER libre se vuelve inestable. PER sufre una fosforilación progresiva y, en última instancia, una degradación. La ausencia de PER y TIM permite la activación de los genes clk y cyc . Por lo tanto, el reloj se reinicia para iniciar el siguiente ciclo circadiano. [74]

Modelo PER-TIM

Este modelo de proteína se desarrolló basándose en las oscilaciones de las proteínas PER y TIM en Drosophila . [75] Se basa en su predecesor, el modelo PER, donde se explicó cómo el gen per y su proteína influyen en el reloj biológico. [76] El modelo incluye la formación de un complejo PER-TIM nuclear que influye en la transcripción de los genes per y tim (proporcionando retroalimentación negativa) y la fosforilación múltiple de estas dos proteínas. Las oscilaciones circadianas de estas dos proteínas parecen sincronizarse con el ciclo de luz-oscuridad incluso si no son necesariamente dependientes de él. [77] [75]Tanto las proteínas PER como las TIM se fosforilan y, después de formar el complejo nuclear PER-TIM, regresan al interior del núcleo para detener la expresión del ARNm per y tim. Esta inhibición dura mientras la proteína o el ARNm no se degraden. [75] Cuando esto sucede, el complejo libera la inhibición. Aquí también se puede mencionar que la degradación de la proteína TIM se acelera con la luz. [77]

En mamíferos

Una variación de un esquinograma que ilustra la influencia de la luz y la oscuridad en los ritmos circadianos y la fisiología y el comportamiento relacionados a través del núcleo supraquiasmático en humanos.

El reloj circadiano primario en los mamíferos se encuentra en el núcleo supraquiasmático (o núcleos) (SCN), un par de grupos distintos de células ubicadas en el hipotálamo . La destrucción del SCN da como resultado la ausencia total de un ritmo regular de sueño-vigilia. El SCN recibe información sobre la iluminación a través de los ojos. La retina del ojo contiene fotorreceptores "clásicos" (" bastones " y " conos "), que se utilizan para la visión convencional. Pero la retina también contiene células ganglionares especializadas.que son directamente fotosensibles y se proyectan directamente al SCN, donde ayudan en el arrastre (sincronización) de este reloj circadiano maestro. Las proteínas involucradas en el reloj SCN son homólogas a las que se encuentran en la mosca de la fruta. [78]

Estas células contienen el fotopigmento melanopsina y sus señales siguen una vía llamada tracto retinohipotalámico , que conduce al SCN. Si las células del SCN se extraen y cultivan, mantienen su propio ritmo en ausencia de señales externas. [79]

El SCN toma la información sobre la duración del día y la noche de la retina, la interpreta y la transmite a la glándula pineal , una estructura diminuta con forma de piña y ubicada en el epitálamo . En respuesta, la pineal secreta la hormona melatonina . [80] La secreción de melatonina alcanza su punto máximo durante la noche y disminuye durante el día y su presencia proporciona información sobre la duración de la noche.

Varios estudios han indicado que la melatonina pineal se retroalimenta en la ritmicidad del SCN para modular los patrones circadianos de actividad y otros procesos. Sin embargo, se desconoce la naturaleza y la importancia a nivel de sistema de esta retroalimentación. [81]

Los ritmos circadianos de los seres humanos se pueden arrastrar a períodos ligeramente más cortos y más largos que las 24 horas de la Tierra. Investigadores de Harvard han demostrado que los sujetos humanos pueden al menos ser incorporados a un ciclo de 23,5 horas y a un ciclo de 24,65 horas (este último es el ciclo natural día-noche solar en el planeta Marte ). [82]

Humanos

Cuando los ojos reciben la luz del sol, la producción de melatonina de la glándula pineal se inhibe y las hormonas producidas mantienen al ser humano despierto. Cuando los ojos no reciben luz, la melatonina se produce en la glándula pineal y el ser humano se cansa.

Las primeras investigaciones sobre los ritmos circadianos sugirieron que la mayoría de las personas preferían un día más cercano a las 25 horas cuando estaban aisladas de los estímulos externos como la luz del día y la hora normal. Sin embargo, esta investigación fue defectuosa porque no protegió a los participantes de la luz artificial. Aunque los sujetos estaban protegidos de las señales de tiempo (como los relojes) y la luz del día, los investigadores no eran conscientes de los efectos de retraso de fase de las luces eléctricas interiores. [83] [ dudoso - discutir ] A los sujetos se les permitió encender la luz cuando estaban despiertos y apagarla cuando querían dormir. La luz eléctrica de la tarde retrasó su fase circadiana. [84] Un estudio más riguroso realizado en 1999 por la Universidad de Harvard.estimó que el ritmo humano natural está más cerca de las 24 horas y 11 minutos: mucho más cercano al día solar . [85] De acuerdo con esta investigación, hubo un estudio más reciente de 2010 que también identificó diferencias de sexo con el período circadiano para las mujeres siendo ligeramente más corto (24.09 horas) que para los hombres (24.19 horas). [86] En este estudio, las mujeres tendían a despertarse antes que los hombres y exhibían una mayor preferencia por las actividades matutinas que los hombres, aunque se desconocen los mecanismos biológicos subyacentes de estas diferencias. [86]

Marcadores y efectos biológicos

Los marcadores de fase clásicos para medir la sincronización del ritmo circadiano de un mamífero son:

  • secreción de melatonina por la glándula pineal , [87]
  • temperatura corporal central mínima, [87] y
  • nivel plasmático de cortisol . [88]

Para los estudios de temperatura, los sujetos deben permanecer despiertos pero tranquilos y semi-reclinados casi en la oscuridad mientras se toman continuamente la temperatura rectal. Aunque la variación es grande entre los cronotipos normales , la temperatura promedio de un adulto humano alcanza su mínimo alrededor de las 5:00 am, aproximadamente dos horas antes de la hora habitual de despertar. Baehr y col. [89] encontró que, en los adultos jóvenes, la temperatura corporal diaria mínima ocurrió alrededor de las 04:00 (4 am) para los tipos matutinos, pero alrededor de las 06:00 (6 am) para los tipos nocturnos. Este mínimo ocurrió aproximadamente a la mitad del período de sueño de ocho horas para los tipos de la mañana, pero más cerca del despertar en los tipos de noche.

La melatonina está ausente del sistema o es indetectablemente baja durante el día. Su inicio en luz tenue, inicio de melatonina en luz tenue (DLMO), aproximadamente a las 21:00 (9 pm) se puede medir en la sangre o la saliva. Su principal metabolito también se puede medir en la orina de la mañana. Tanto la DLMO como el punto medio (en el tiempo) de la presencia de la hormona en la sangre o la saliva se han utilizado como marcadores circadianos. Sin embargo, investigaciones más recientes indican que la compensación de melatonina puede ser el marcador más confiable. Benloucif y col. [87]encontraron que los marcadores de fase de melatonina eran más estables y estaban más altamente correlacionados con el momento del sueño que la temperatura central mínima. Descubrieron que tanto la compensación del sueño como la compensación de la melatonina están más fuertemente correlacionadas con los marcadores de fase que con el inicio del sueño. Además, la fase decreciente de los niveles de melatonina es más confiable y estable que la terminación de la síntesis de melatonina.

Otros cambios fisiológicos que ocurren de acuerdo con un ritmo circadiano incluyen la frecuencia cardíaca y muchos procesos celulares, incluido el estrés oxidativo , el metabolismo celular , las respuestas inmunes e inflamatorias, la modificación epigenética , las vías de respuesta de hipoxia / hiperoxia , el estrés reticular endoplásmico , la autofagia y la regulación del tallo. entorno celular ". [90] En un estudio de hombres jóvenes, se encontró que la frecuencia cardíaca alcanza su frecuencia promedio más baja durante el sueño y su frecuencia promedio más alta poco después de despertarse. [91]

En contradicción con estudios anteriores, se ha encontrado que no existe ningún efecto de la temperatura corporal sobre el rendimiento en las pruebas psicológicas. Esto probablemente se deba a las presiones evolutivas para una función cognitiva superior en comparación con las otras áreas de función examinadas en estudios anteriores. [92]

Fuera del "reloj maestro"

Los ritmos circadianos más o menos independientes se encuentran en muchos órganos y células del cuerpo fuera de los núcleos supraquiasmáticos (SCN), el "reloj maestro". De hecho, el neurocientífico Joseph Takahashi y sus colegas afirmaron en un artículo de 2013 que "casi todas las células del cuerpo contienen un reloj circadiano". [93] Por ejemplo, estos relojes, llamados osciladores periféricos, se han encontrado en la glándula suprarrenal, el esófago , los pulmones , el hígado , el páncreas , el bazo , el timo y la piel. [94] [95] [96] También hay alguna evidencia de que el bulbo olfatorio [97] y la próstata [98] puede experimentar oscilaciones, al menos cuando se cultiva.

Aunque los osciladores de la piel responden a la luz, no se ha demostrado una influencia sistémica. [99] Además, se ha demostrado que muchos osciladores, como las células del hígado, por ejemplo, responden a entradas distintas de la luz, como la alimentación. [100]

La luz y el reloj biológico

Más información: efectos de la luz sobre el ritmo circadiano

La luz reinicia el reloj biológico de acuerdo con la curva de respuesta de fase (PRC). Dependiendo del momento, la luz puede hacer avanzar o retrasar el ritmo circadiano. Tanto la RPC como la iluminancia requerida varían de una especie a otra y se requieren niveles de luz más bajos para restablecer los relojes en los roedores nocturnos que en los humanos. [101]

Ciclos más largos o más cortos obligatorios

Varios estudios en humanos han hecho uso de ciclos forzados de sueño / vigilia muy diferentes de los de 24 horas, como los realizados por Nathaniel Kleitman en 1938 (28 horas) y Derk-Jan Dijk y Charles Czeisler en la década de 1990 (20 horas). Debido a que las personas con un reloj circadiano normal (típico) no pueden sincronizar estos ritmos anormales de día / noche, [102] esto se conoce como un protocolo de desincronía forzada. Según dicho protocolo, los episodios de sueño y vigilia se desacoplan del período circadiano endógeno del cuerpo, lo que permite a los investigadores evaluar los efectos de la fase circadiana (es decir, el momento relativo del ciclo circadiano) en aspectos del sueño y la vigilia, incluida la latencia del sueño.y otras funciones, tanto fisiológicas, conductuales y cognitivas. [103] [104] [105] [106] [107]

Los estudios también muestran que Cyclosa turbinata es única en el sentido de que su actividad locomotora y de construcción de redes hace que tenga un reloj circadiano de período excepcionalmente corto, alrededor de 19 horas. Cuando las arañas C. turbinata se colocan en cámaras con períodos de 19, 24 o 29 horas de luz y oscuridad divididas uniformemente, ninguna de las arañas exhibió una menor longevidad en su propio reloj circadiano. Estos hallazgos sugieren que C. turbinata no sufre los mismos costos de desincronización extrema que otras especies de animales.

Salud humana

Una pequeña siesta durante el día no afecta los ritmos circadianos.

La sincronización del tratamiento médico en coordinación con el reloj biológico , la cronoterapia , puede aumentar significativamente la eficacia y reducir la toxicidad del fármaco o las reacciones adversas. [108]

Varios estudios han concluido que un período corto de sueño durante el día, una siesta energética , no tiene ningún efecto medible sobre los ritmos circadianos normales, pero puede disminuir el estrés y mejorar la productividad. [109] [110] [111]

Los problemas de salud pueden resultar de una alteración del ritmo circadiano. [112] Los ritmos circadianos también juegan un papel en el sistema de activación reticular , que es crucial para mantener un estado de conciencia. Una inversión [ aclaración necesaria ] en el ciclo sueño-vigilia puede ser un signo o complicación de uremia , [113] azotemia o lesión renal aguda . [114] [115]

Los estudios también han demostrado que la luz tiene un efecto directo sobre la salud humana debido a la forma en que influye en los ritmos circadianos. [116]

Iluminación interior

Los requisitos de iluminación para la regulación circadiana no son simplemente los mismos que los de la visión; La planificación de la iluminación interior en oficinas e instituciones comienza a tener esto en cuenta. [117] Los estudios en animales sobre los efectos de la luz en condiciones de laboratorio han considerado hasta hace poco la intensidad de la luz ( irradiancia ) pero no el color, que puede demostrarse que "actúa como un regulador esencial del tiempo biológico en entornos más naturales". [118]

Obesidad y diabetes

La obesidad y la diabetes están asociadas con el estilo de vida y factores genéticos. Entre esos factores, la interrupción del mecanismo de reloj circadiano y / o la desalineación del sistema de tiempo circadiano con el entorno externo (p. Ej., Ciclo de luz-oscuridad) podrían desempeñar un papel en el desarrollo de trastornos metabólicos. [112]

El trabajo por turnos o el desfase horario crónico tienen profundas consecuencias para los eventos circadianos y metabólicos en el cuerpo. Los animales que se ven obligados a comer durante su período de descanso muestran un aumento de la masa corporal y una expresión alterada de los genes metabólicos y del reloj. [119] [ cita médica necesaria ] En los seres humanos, el trabajo por turnos que favorece los horarios irregulares para comer se asocia con una alteración de la sensibilidad a la insulina y una mayor masa corporal. El trabajo por turnos también conduce a un aumento de los riesgos metabólicos de síndrome cardiometabólico, hipertensión e inflamación. [120]

Pilotos de líneas aéreas y tripulantes de cabina

Debido a la naturaleza laboral de los pilotos de aerolíneas, que a menudo cruzan varias zonas horarias y regiones de luz solar y oscuridad en un día, y pasan muchas horas despiertos tanto de día como de noche, a menudo no pueden mantener patrones de sueño que se correspondan con el circadiano humano natural. ritmo; esta situación puede provocar fatiga fácilmente . La NTSB cita que esto contribuyó a muchos accidentes [121] y ha realizado varios estudios de investigación con el fin de encontrar métodos para combatir la fatiga en los pilotos. [122]

Ruptura

Más información: Trastorno del ritmo circadiano del sueño.

La alteración de los ritmos suele tener un efecto negativo. Muchos viajeros han experimentado la afección conocida como desfase horario , con sus síntomas asociados de fatiga , desorientación e insomnio . [123]

Varios otros trastornos, por ejemplo el trastorno bipolar y algunos trastornos del sueño , como el trastorno de la fase de sueño retardada (DSPD), están asociados con el funcionamiento irregular o patológico de los ritmos circadianos. [124]

Se cree que la alteración de los ritmos a largo plazo tiene importantes consecuencias adversas para la salud de los órganos periféricos fuera del cerebro, en particular en el desarrollo o exacerbación de enfermedades cardiovasculares. [112] [125] La iluminación LED azul suprime la producción de melatonina cinco veces más que la luz de sodio de alta presión (HPS) de color amarillo anaranjado ; una lámpara de haluro metálico , que es de luz blanca, suprime la melatonina a un ritmo tres veces mayor que el HPS. [126] Los síntomas de depresión por exposición prolongada a la luz nocturna se pueden deshacer volviendo a un ciclo normal. [127]

Efecto de las drogas

Los estudios realizados tanto en animales como en humanos muestran importantes relaciones bidireccionales entre el sistema circadiano y las drogas abusivas. Se indica que estas drogas abusivas afectan el marcapasos circadiano central. Las personas que sufren de abuso de sustancias muestran ritmos alterados. Estos ritmos interrumpidos pueden aumentar el riesgo de abuso de sustancias y recaídas. Es posible que las alteraciones genéticas y / o ambientales del ciclo normal de sueño y vigilia puedan aumentar la susceptibilidad a la adicción. [128]

Es difícil determinar si una alteración en el ritmo circadiano tiene la culpa de un aumento en la prevalencia del abuso de sustancias o si la culpa es de otros factores ambientales como el estrés. Los cambios en el ritmo circadiano y el sueño ocurren una vez que una persona comienza a abusar de las drogas y el alcohol. Una vez que una persona decide dejar de consumir drogas y alcohol, el ritmo circadiano sigue alterado. [128]

La estabilización del sueño y el ritmo circadiano posiblemente podrían ayudar a reducir la vulnerabilidad a la adicción y reducir las posibilidades de recaída. [128]

Los ritmos circadianos y los genes del reloj expresados ​​en regiones del cerebro fuera del núcleo supraquiasmático pueden influir significativamente en los efectos producidos por drogas como la cocaína . [ cita requerida ] Además, las manipulaciones genéticas de los genes del reloj afectan profundamente las acciones de la cocaína. [129]

sociedad y Cultura

En 2017, Jeffrey C. Hall , Michael W. Young y Michael Rosbash fueron galardonados con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina "por sus descubrimientos de los mecanismos moleculares que controlan el ritmo circadiano". [130] [131]

Ver también

  • Actigrafía (también conocida como actimetría)
  • ARNTL
  • ARNTL2
  • Ritmos circadianos bacterianos
  • Trastornos del ritmo circadiano del sueño , como
    • Trastorno avanzado de la fase del sueño
    • Trastorno de la fase tardía del sueño
    • Trastorno de sueño-vigilia que no dura 24 horas
  • Cronobiología
  • RELOJ
  • Ritmo circasemidiano
  • Circaseptan , ciclo biológico de 7 días
  • Criptocromo
  • CRY1 y CRY2 : los genes de la familia de los criptocromos
  • Ciclo diurno
  • Efectos de luz sobre el ritmo circadiano
  • Luz en edificios escolares
  • PER1 , PER2 y PER3 : los genes de la familia del período
  • Célula ganglionar fotosensible : parte del ojo que participa en la regulación del ritmo circadiano.
  • Sueño polifásico
  • Rev-ErbA alpha
  • Sueño segmentado
  • Arquitectura del sueño (sueño en humanos)
  • Dormir en animales no humanos
  • Stefania Follini

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enlaces externos

  • Ritmo circadiano en Curlie
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