La acidemia metilmalónica , también llamada aciduria metilmalónica , [ayuda 1] es un trastorno metabólico autosómico recesivo [1] que altera el metabolismo normal de los aminoácidos. [2] Es un tipo clásico de acidemia orgánica . [3] El resultado de esta condición es la incapacidad para digerir adecuadamente grasas y proteínas específicas, lo que a su vez conduce a la acumulación de un nivel tóxico de ácido metilmalónico en la sangre. [4]
Acidemia metilmalónica | |
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Otros nombres | MMA |
Ácido metilmalónico | |
Especialidad | Endocrinología |
La acidemia metilmalónica proviene de varios genotipos , [5] todas las formas del trastorno generalmente diagnosticadas en el período neonatal temprano, que presentan encefalopatía progresiva e hiperamonemia secundaria . El trastorno puede provocar la muerte si no se diagnostica o no se trata. Se estima que este trastorno tiene una frecuencia de 1 de cada 48.000 nacimientos, aunque la alta tasa de mortalidad en los casos diagnosticados dificulta la determinación exacta. [4] Las acidemias metilmalónicas se encuentran con la misma frecuencia a través de las fronteras étnicas. [6]
Signos y síntomas
Dependiendo de los genes afectados, este trastorno puede presentar síntomas que van desde leves hasta potencialmente mortales.
- Accidente cerebrovascular [4]
- Encefalopatía progresiva [4]
- Convulsión [4] [7]
- Insuficiencia renal [4] [8]
- Vómitos [4] [7] [8]
- Deshidratación [4] [7] [8]
- Fracaso para prosperar y retrasos en el desarrollo [4] [7] [8]
- Letargo [4] [7] [8]
- Infecciones repetidas por levaduras [4]
- Acidosis [7]
- Hepatomegalia [7] [8]
- Hipotonía [7] [8]
- Pancreatitis [8]
- Dificultad respiratoria [7]
Causa
Genético
Las formas heredadas de acidemia metilmalónica causan defectos en la vía metabólica donde la metilmalonil-coenzima A (CoA) se convierte en succinil-CoA por la enzima metilmalonil-CoA mutasa. [9]
La vitamina B 12 también es necesaria para la conversión de metilmalonil-CoA en succinil-CoA. Las mutaciones que conducen a defectos en el metabolismo de la vitamina B 12 o en su transporte con frecuencia dan como resultado el desarrollo de acidemia metilmalónica.
Este trastorno tiene un patrón de herencia autosómico recesivo, lo que significa que el gen defectuoso está ubicado en un autosoma , y dos copias del gen, una de cada padre, deben heredarse para verse afectado por el trastorno. Los padres de un niño con un trastorno autosómico recesivo son portadores de una copia del gen defectuoso, pero por lo general no se ven afectados por el trastorno.
Nutricional
Aunque no siempre se agrupa junto con las versiones heredadas, una deficiencia nutricional grave de vitamina B 12 también puede provocar un síndrome con síntomas y tratamientos idénticos a los de las acidemias metilmalónicas genéticas. [10] Metilmalonil CoA requiere vitamina B 12 para formar succinil-CoA. Cuando la cantidad de B 12 es insuficiente para la conversión del cofactor metilmalonil-CoA en succinil-CoA, la acumulación de metilmalonil-CoA no utilizada conduce finalmente a la acidemia metilmalónica. Este diagnóstico se utiliza a menudo como indicador de deficiencia de vitamina B 12 en suero . [11]
Mecanismo
Fisiopatología
En la acidemia metilmalónica, el cuerpo es incapaz de degradar los aminoácidos metionina , treonina , isoleucina y valina ; como resultado, el ácido metilmalónico se acumula en la sangre y los tejidos. Las personas afectadas por este trastorno carecen de copias funcionales o de niveles adecuados de una o más de las siguientes enzimas: metilmalonil CoA mutasa , metilmalonil CoA epimerasa o aquellas implicadas en la síntesis de adenosilcobalamina . [7] [8]
Metilmalonil CoA mutasa
Se estima que hasta el 60% de los casos son el resultado de un gen MUT mutado que codifica la proteína metilmalonil CoA mutasa. Esta enzima es responsable de la digestión de derivados potencialmente tóxicos de la descomposición de los aminoácidos y grasas antes mencionados, principalmente colesterol , [8] particularmente esta enzima convierte metilmalonil-CoA en succinil-CoA . [12] Sin esta enzima, el cuerpo no tiene medios para neutralizar o eliminar el ácido metilmalónico y compuestos relacionados. La acción de esta enzima también puede verse afectada por mutaciones en los genes MMAA , MMAB y MMADHC , cada uno de los cuales codifica una proteína necesaria para el funcionamiento normal de la metilmalonil CoA mutasa. [8]
Metilmalonil CoA epimerasa
Las mutaciones en el gen MCEE , que codifica la proteína metilmalonil CoA epimerasa, también conocida como metilmalonil racemasa, causarán una forma mucho más leve del trastorno que la variante relacionada de metilmalonil CoA mutasa. Al igual que la mutasa, la epimerasa también funciona para descomponer las mismas sustancias, pero en un grado significativamente menor que la mutasa. [8] Las diferencias fenotípicas causadas por una deficiencia de la epimerasa en oposición a la mutasa son tan leves que existe un debate dentro de la comunidad médica sobre si esta deficiencia genética puede considerarse un trastorno o síndrome clínico. [13]
Adenosilcobalamina
También conocida como vitamina B 12, esta forma de cobalamina es un cofactor necesario de la metilmalonil CoA mutasa. Incluso con una versión funcional de la enzima a niveles fisiológicamente normales, si B 12 no se puede convertir a esta forma activa, la mutasa no podrá funcionar. [8]
Progresión
Aunque no hay etapas distintas de la enfermedad, la acidemia metilmalónica es una condición progresiva; los síntomas de este trastorno se agravan a medida que aumenta la concentración de ácido metilmalónico. Si las proteínas y grasas desencadenantes no se eliminan de la dieta, esta acumulación puede provocar un daño renal o hepático irreparable y, finalmente, la muerte. [4]
Diagnóstico
Una de las formas de acidemia orgánica, si no la más común, [14], la acidemia metilmalónica no es evidente al nacer, ya que los síntomas generalmente no se presentan hasta que se agregan proteínas a la dieta del bebé. [4] Debido a esto, los síntomas generalmente se manifiestan en cualquier momento durante el primer año de vida. [14] Debido a la gravedad y la rapidez con que este trastorno puede causar complicaciones cuando no se diagnostica, la detección de acidemia metilmalónica a menudo se incluye en el examen de detección del recién nacido. [4] [15]
Debido a la incapacidad de descomponer completamente los aminoácidos de manera adecuada, el subproducto de la digestión de proteínas, el compuesto ácido metilmalónico, se encuentra en una concentración desproporcionada en la sangre y la orina de los afectados. Estos niveles anormales se utilizan como el principal criterio de diagnóstico para diagnosticar el trastorno. Este trastorno generalmente se determina mediante el uso de un análisis de orina o un análisis de sangre . [14] La presencia de acidemia metilmalónica también se puede sospechar mediante el uso de una tomografía computarizada o resonancia magnética o una prueba de amoníaco, sin embargo, estas pruebas no son de ninguna manera específicas y requieren correlación clínica y metabólica. [4] Los niveles elevados de amoníaco , glicina y cuerpos cetónicos también pueden estar presentes en la sangre y la orina. [7]
Tipos
La acidemia metilmalónica tiene diferentes diagnósticos, requisitos de tratamiento y pronósticos, que están determinados por la mutación genética específica que causa la forma hereditaria del trastorno. [5] Los siguientes son los genotipos conocidos responsables de la acidemia metilmalónica:
OMIM | Nombre | Gene |
---|---|---|
251100 | tipo cblA | MMAA |
251110 | tipo cblB | MMAB |
277400 | tipo cblC | MMACHC |
277410 | tipo cblD | MMADHC [16] |
277380 | tipo cblF | LMBRD1 [17] |
251000 | mut tipo | MUT |
El tipo mut se puede dividir además en subtipos mut0 y mut-, caracterizándose mut0 por una ausencia completa de metilmalonil CoA mutasa y síntomas más graves y mut- caracterizado por una cantidad disminuida de actividad mutasa. [6]
Se ha descubierto que las versiones mut-, cblB y cblA de la acidemia metilmalónica responden a la cobalamina. Mut0 es una variante que no responde. [6]
Tratamiento
Dietético
El tratamiento para todas las formas de esta afección se basa principalmente en una dieta baja en proteínas y, según la variante del trastorno que padezca el individuo, varios suplementos dietéticos. Todas las variantes responden al isómero levo de la carnitina, ya que la descomposición inadecuada de las sustancias afectadas hace que los pacientes desarrollen una deficiencia de carnitina. La carnitina también ayuda a eliminar la acil-CoA, cuya acumulación es común en las dietas bajas en proteínas al convertirla en acil-carnitina, que puede excretarse en la orina. Aunque no todas las formas de metilmalonil acidemia responden a la cobalamina, los suplementos de cianocobalamina se utilizan a menudo en el tratamiento de primera línea para este trastorno. [12] Si el individuo demuestra sensible a ambos suplementos de cobalamina y carnitina, entonces puede ser posible para ellos ingieren sustancias que incluyen pequeñas cantidades de la problemática amino ácidos isoleucina, treonina, metionina, y valina sin causar un ataque. [4]
Quirúrgico
Un tratamiento más extremo incluye el trasplante de riñón o hígado de un donante sin la afección. Los órganos extraños producirán una versión funcional de las enzimas defectuosas y digerirán el ácido metilmalónico; sin embargo, todas las desventajas del trasplante de órganos son, por supuesto, aplicables en esta situación. [4] Existe evidencia que sugiere que el sistema nervioso central puede metabolizar la metilmalónica-CoA en un sistema aislado del resto del cuerpo. Si este es el caso, es posible que el trasplante no revierta los efectos neurológicos del ácido metilmalónico previos al trasplante o que no prevenga un daño mayor al cerebro debido a la acumulación continua. [18] [12]
Pronóstico
El pronóstico variará según la gravedad de la afección y la respuesta del individuo al tratamiento. El pronóstico suele ser mejor para aquellos con variantes que responden a la cobalamina y no prometedor en aquellos que padecen variantes que no responden a la cobalamina. [12] Las variantes más leves tienen una mayor frecuencia de aparición en la población que las más graves. [14] Incluso con la modificación de la dieta y la atención médica continua, es posible que no sea posible prevenir el daño neurológico en aquellos con una acidemia que no responde. [12] Sin el tratamiento o diagnóstico adecuados, no es raro que el primer ataque de acidemia sea fatal. [4]
A pesar de estos desafíos, desde que se identificó por primera vez en 1967, el tratamiento y la comprensión de la afección ha mejorado hasta el punto en que no es inaudito que incluso aquellos con formas que no responden de acidemia metilmalónica puedan llegar a la edad adulta e incluso llevar y dar a luz niños. sin peligro. [18]
Investigar
Historia nosológica
El MMA fue caracterizado por primera vez por Oberholzer et al. [19] en 1967. [18]
Efectos neurológicos
Desde hace mucho tiempo se ha informado de que el MMA puede tener efectos desastrosos sobre el sistema nervioso; sin embargo, nunca se ha determinado el mecanismo por el cual esto ocurre. Publicado el 15 de junio de 2015, investigación realizada sobre los efectos del ácido metilmalónico en neuronas aisladas de ratas fetales en un entorno in vitro utilizando un grupo de control de neuronas tratadas con un ácido alternativo de pH similar . Estas pruebas han sugerido que el ácido metilmalónico causa disminuciones en el tamaño celular y aumento en la tasa de apoptosis celular de una manera dependiente de la concentración, observándose efectos más extremos a concentraciones más altas. Además, el análisis de micromatrices de estas neuronas tratadas también ha sugerido que, en un nivel epigenético, el ácido metilmalónico altera la tasa de transcripción de 564 genes, incluidos en particular los implicados en las vías de señalización de la apoptosis, p53 y MAPK. [20]
Disfunción mitocondrial
Como la conversión de metilmalonil-CoA en succinil-CoA tiene lugar dentro de las mitocondrias , se sospecha desde hace mucho tiempo que la disfunción mitocondrial como resultado de la función disminuida de la cadena de transporte de electrones es una característica de la MMA. Reciente [ ¿cuándo? ] la investigación ha encontrado que en modelos de rata, las mitocondrias de ratas afectadas por el trastorno crecen hasta un tamaño inusual, denominado megamitocondrias. Estas megamitocondrias también parecen tener estructuras internas deformadas y una pérdida de riqueza de electrones en su matriz interna . Estas megamitocondrias también mostraron signos de disminución de la función de la cadena respiratoria, particularmente en el complejo respiratorio IV, que solo funcionaba con aproximadamente un 50% de eficiencia. Se identificaron cambios similares en las mitocondrias de una muestra de hígado extraída durante el trasplante de un niño de 5 años que padecía MMA. [21]
Fenotipo mut benigno
Reciente [ ¿cuándo? ] los estudios de casos en varios pacientes que presentan mut0 MMA sin respuesta con una mutación específica designada p.P86L han sugerido que podría existir la posibilidad de una subdivisión adicional en mut tipo MMA. Aunque actualmente no está claro si esto se debe a la mutación específica o la detección y el tratamiento tempranos, a pesar de la falta total de respuesta a los suplementos de cobalamina, estos individuos parecieron desarrollar una versión en gran parte benigna y casi completamente asintomática de MMA. A pesar de mostrar constantemente un nivel elevado de ácido metilmalónico en la sangre y la orina, estos individuos parecían en su mayor parte con un desarrollo normal. [22]
Casos notables
- Ryan Stallings, un bebé de St. Louis, fue diagnosticado por error con envenenamiento con etilenglicol en lugar de MMA en 1989, lo que llevó a una condena por homicidio injusto y cadena perpetua para su madre, Patricia Stallings . [18]
Ver también
- Acidemia isovalérica
- Acidemia propiónica
- Enfermedad de la orina con jarabe de arce
Notas
- ^ Los nombres acidemia metilmalónica y aciduria metilmalónica , que a veces también se escriben como compuestos sólidos( metilmalonicacidemia y metilmalonicaciduria ), usan los sufijos -emia y -uria y significan literalmente "[exceso] de ácido metilmalónico en la sangre " y "[exceso] metilmalónico ácido en la orina ", respectivamente; se utilizan para etiquetar tanto los resultados del análisis de fluidos como la entidad patológica que los causa.
Referencias
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Otras lecturas
- Artículo de GeneReviews sobre la acidemia metilmalónica
- Artículo de GeneReviews sobre trastornos del metabolismo de la cobalamina intracelular
enlaces externos
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